摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)了一種修復(fù)受損DNA的新方法

牛津大學(xué)(Oxford)和新加坡南洋理工大學(xué)(NTU Singapore)的一組國際研究人員發(fā)現(xiàn)了一種修復(fù)受損DNA的新方法，這與接受結(jié)直腸癌治療的患者特別相關(guān)。

研究人員在《Cell》雜志上報道了他們的發(fā)現(xiàn)，他們描述了DNA修復(fù)的一個新過程，在這個過程中，細(xì)胞從細(xì)胞核中去除有害的DNA蛋白損傷，確保其遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性，促進(jìn)細(xì)胞存活。研究小組稱這種新過程為核噬。核自噬是一種天然的細(xì)胞清潔機(jī)制，被稱為自噬，是修復(fù)DNA和確保細(xì)胞存活所必需的。它涉及一種稱為TEX264的常見表達(dá)蛋白。在接受結(jié)直腸癌化療的患者中，藥物會導(dǎo)致DNA損傷的形成。作為回應(yīng)，身體表達(dá)TEX264，它激活核噬過程，將病變引導(dǎo)到細(xì)胞的廢物處理系統(tǒng)，在那里它們被分解和破壞。研究小組利用生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物信息學(xué)工具、斑馬魚動物模型和結(jié)直腸癌患者材料等先進(jìn)技術(shù)，證實了核自噬對修復(fù)受損DNA至關(guān)重要。由科學(xué)家和臨床醫(yī)生組成的研究小組表示，這項研究為細(xì)胞修復(fù)DNA損傷的新途徑提供了見解，這可能改善癌癥治療，并為未來的患者帶來更好的結(jié)果。

圖1 TEX264驅(qū)動DNA損傷的選擇性自噬，以促進(jìn)DNA修復(fù)和細(xì)胞存活

首席研究員Kristijan Ramadan是新加坡南洋理工大學(xué)李光前醫(yī)學(xué)院(LKCMedicine)癌癥和干細(xì)胞生物學(xué)特聘教授，也是癌癥發(fā)現(xiàn)和再生醫(yī)學(xué)項目主任，他說:“雖然我們知道自噬與DNA修復(fù)有關(guān)，但到目前為止還沒有證據(jù)表明自噬在修復(fù)DNA損傷中起直接作用。我們發(fā)現(xiàn)，核自噬在化療引起的損傷的DNA修復(fù)中起著直接作用，這是英國、新加坡、美國、葡萄牙和克羅地亞幾個實驗室五年共同努力的結(jié)果。”

高水平TEX264的患者對癌癥治療有更好的反應(yīng)

研究小組特別表示，這些發(fā)現(xiàn)對結(jié)直腸癌患者意義重大——據(jù)世界衛(wèi)生組織稱，結(jié)直腸癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。對使用拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑治療的結(jié)直腸癌患者的分析，如FOLFIRI治療(一種用于治療結(jié)直腸癌的常用化療)，表明腫瘤中高水平TEX264的患者與低水平TEX264的患者相比，對治療的反應(yīng)提高了50%。這項研究的第一作者，牛津大學(xué)腫瘤學(xué)博士研究生Pauline Lascaux說：“這種DNA損傷修復(fù)的新機(jī)制幫助我們理解細(xì)胞如何維持遺傳完整性并對癌癥治療做出反應(yīng)。這一突破為更好地理解我們的身體如何保護(hù)遺傳物質(zhì)以及我們?nèi)绾翁岣甙┌Y治療對患者的療效開辟了道路。我相信調(diào)節(jié)自噬活性是克服結(jié)直腸癌治療耐藥性的關(guān)鍵。”

圖2 促進(jìn)DNA修復(fù)和細(xì)胞存活 CPT治療后自噬和DNA復(fù)制之間的串?dāng)_

新加坡Tan Tock Seng醫(yī)院腫瘤科醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)高級顧問Jens Samol博士作為獨立專家評論說:“Ramadan教授和他的國際研究團(tuán)隊取得了一項名為核噬的突破性發(fā)現(xiàn)，這可能會改變游戲規(guī)則，而不僅僅是結(jié)腸直腸癌患者。一些癌癥治療方法，如喜樹堿及其變體，已經(jīng)用于治療腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和某些類型的肺癌等癌癥。這一新發(fā)現(xiàn)可以幫助醫(yī)生更好地理解為什么有些癌癥會抵抗治療，并為未來更有效的治療鋪平道路。”

在未來的研究中，研究小組將探索核自噬在人體對其他癌癥化療藥物反應(yīng)中的作用，看看他們的發(fā)現(xiàn)是否得到進(jìn)一步驗證。該團(tuán)隊的最終目標(biāo)是利用這一發(fā)現(xiàn)來改善癌癥患者目前的化療反應(yīng)。

[1] TEX264 drives selective autophagy of DNA lesions to promote DNA repair and cell survival