Cell：意外地發(fā)現(xiàn)了鈉轉(zhuǎn)運(yùn)在線粒體能量產(chǎn)生中的作用

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-09-26 12:38:00【大中小】

摘要：這項(xiàng)研究為鈉在線粒體生理學(xué)中的作用提供了一個新的視角。

國家心血管研究中心(CNIC)的GENOXPHOS(氧化磷酸化系統(tǒng)的功能遺傳學(xué))小組發(fā)現(xiàn)了鈉在細(xì)胞能量產(chǎn)生中的關(guān)鍵作用。這項(xiàng)研究由GENOPHOS小組組長José Antonio Enríquez博士領(lǐng)導(dǎo)，來自馬德里康普頓斯大學(xué)、加州大學(xué)洛杉磯分校David Geffen醫(yī)學(xué)院以及西班牙虛弱和健康衰老研究網(wǎng)絡(luò)(CIBERFES)和心血管疾病研究網(wǎng)絡(luò)(CIBERCV)的科學(xué)家也參與了這項(xiàng)研究。

這項(xiàng)發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的研究表明，呼吸復(fù)合體I是線粒體電子傳遞鏈上的第一個酶，它具有一種迄今為止未知的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)活性，這對有效的細(xì)胞能量產(chǎn)生至關(guān)重要。

圖1 線粒體鈉梯度控制哺乳動物線粒體膜電位

該活性的發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)退行性疾病Leber遺傳性視神經(jīng)病變(LHON)的起源提供了分子解釋。LHON于1988年首次被描述，它與線粒體DNA缺陷有關(guān)，是世界上最常見的線粒體遺傳性疾病。新的研究表明LHON的遺傳性視神經(jīng)病變是由復(fù)合體I轉(zhuǎn)運(yùn)鈉和質(zhì)子的特定缺陷引起的。

根據(jù)化學(xué)滲透假說，線粒體合成atp(細(xì)胞能量的主要來源)是由質(zhì)子穿過線粒體內(nèi)膜的電化學(xué)梯度驅(qū)動的。這一假說最早由Peter Mitchell于1961年提出，并為他贏得了1978年的諾貝爾獎。但從那以后，這種模式基本上沒有改變。現(xiàn)在，這項(xiàng)新研究的結(jié)果表明，這一過程還涉及鈉離子的運(yùn)輸，這是一種以前沒有考慮過的可能性。

在CNIC科學(xué)家José Antonio Enríquez和Pablo Hernansanz的帶領(lǐng)下，研究小組使用一系列突變體和多種遺傳模型來證明線粒體復(fù)合物I將鈉離子交換為質(zhì)子，從而產(chǎn)生與質(zhì)子梯度平行的鈉離子梯度。這種鈉梯度占線粒體膜電位的一半，對ATP的產(chǎn)生至關(guān)重要。

Enríquez博士解釋說:“當(dāng)我們在小鼠體內(nèi)消除復(fù)合體I時，鈉質(zhì)子運(yùn)輸活性喪失，但當(dāng)我們消除復(fù)合體III或復(fù)合體IV時，鈉質(zhì)子運(yùn)輸活性得以維持，這證實(shí)了鈉質(zhì)子運(yùn)輸直接受到復(fù)合體I功能缺乏的影響。”通過這些實(shí)驗(yàn)，研究人員能夠證明，雖然這兩種復(fù)合物I的功能(氫化酶活性和鈉質(zhì)子運(yùn)輸)彼此獨(dú)立，但它們對細(xì)胞功能都是必不可少的。

圖2 CI是Na+特異性線粒體NHE

Pablo Hernansanz評論說:“我們的研究結(jié)果表明，線粒體有一個鈉離子儲存庫，這對它們的功能和抵抗細(xì)胞壓力至關(guān)重要。”而Antonio Enríquez強(qiáng)調(diào)，對這種機(jī)制的調(diào)節(jié)是哺乳動物生物學(xué)的一個基本特征。

在討論LHON可能的治療方法時，Antonio Enríquez評論說，雖然現(xiàn)有的藥物可以成功地復(fù)制鈉在分離線粒體內(nèi)膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)，但這些藥物對細(xì)胞膜上鈉轉(zhuǎn)運(yùn)的毒性繼發(fā)性影響阻礙了這些藥物的臨床應(yīng)用。Enríquez博士說:“現(xiàn)在的挑戰(zhàn)是設(shè)計出在不影響細(xì)胞其他部分的情況下只對線粒體起作用的藥物。”

研究人員還認(rèn)為，鈉質(zhì)子運(yùn)輸?shù)娜毕菘赡茉谄渌Ｒ姷纳窠?jīng)退行性疾病(如帕金森病)中發(fā)揮作用，其中已檢測到復(fù)合物I的參與。

參考資料

[1] Pablo Hernansanz-Agustín, Carmen Morales-Vidal, José Antonio Enríquez. A transmitochondrial sodium gradient controls membrane potential in mammalian mitochondria. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics, 2024; 1865: 149326 DOI: 10.1016/j.bbabio.2024.149326