Cell：重磅！揭示免疫檢查點抑制劑攻擊癌癥機制

來源：生物谷作者：人氣：-發表時間：2017-08-15 09:38:00【大中小】

在一項新的研究中，來自美國德州大學MD安德森癌癥中心等研究機構的研究人員報道，阻斷T細胞表面上的兩個不同檢查點的癌癥免疫療法通過增殖浸潤到腫瘤中的不同類型的T細胞，對癌癥發動免疫攻擊。相關研究結果于2017年8月10日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade”。論文通信作者為德州大學MD安德森癌癥中心免疫學系主任Jim Allison教授和Allison實驗室博士后研究員Spencer Wei博士。

揭示免疫檢查點抑制劑攻擊癌癥機制
圖片來自Cell

這些研究人員分析了來自接受抗CTLA-4或抗PD-1檢查點抑制劑治療的小鼠腫瘤模型和人黑色素瘤的浸潤性T細胞。利用質譜流式細胞技術（mass cytometry），他們分析了33種細胞表面標志物和11種細胞內標志物來描述這些浸潤性T細胞。

Allison說，揭示每種免疫檢查點抑制劑的作用機制為更加準確地理解如何單獨地使用這些抑制劑藥物和將這些藥物與其他的療法組合使用打開大門。

當分析浸潤性T細胞時，Wei和同事們發現：（1）抗CTLA-4檢查點抑制劑導致ICOS（一種免疫刺激蛋白）陽性的CD4效應T細胞發生增殖，而且這些細胞與小鼠中存在的更小腫瘤強烈地相關聯；（2）抗PD-1檢查點抑制劑和抗CTLA-4檢查點抑制劑極大地導致CD8 T細胞（T細胞家族中最為強大的殺傷性細胞）發生增殖，而且它們與小鼠中存在的更小腫瘤強烈地相關聯；（3）這些PD-1陽性CD8 T細胞具有一種精疲力竭類似的表型（exhausted-like phenotype），而且它們具有缺乏活性的標志物（包括其他的免疫檢查點），不過不一定是沒有活性的，可能仍然具有顯著的功能性。

Allison說，“抗PD-1檢查點抑制劑（即PD-1抗體）增強這些細胞的活性，但是它們依然保持它們的精疲力竭表型，這提示著當撤回PD-1抗體時，它們將處于缺乏活性的狀態。”這表明需要長期地給予這種藥物，而當前的抗PD-1檢查點抑制劑治療方案提供一到兩年的治療。

這些研究人員在一種已知具有高度免疫原性的對免疫療法比較敏感的小鼠黑色素瘤模型和一種具有較差免疫原性的（相比于黑色素瘤更加類似于前列腺癌的）小鼠模型中開展這些實驗。

這兩種藥物通過讓這兩種腫瘤類型中的相同的浸潤性T細胞發生增殖而發揮作用，因此它們的作用機制似乎與腫瘤特征無關，但是腫瘤特征可能影響治療反應強度。

隨后對外科手術切除的人黑色素瘤開展的分析表明抗CTLA-4檢查點抑制劑和抗PD-1檢查點抑制劑都會擴大T細胞群體，這類似于在這兩種小鼠中發現的結果。

這些研究人員注意到，還需在更大的研究中驗證和更加深入地理解這些發現。

Allison發明了作為一種癌癥療法的免疫檢查點抑制劑，而且他的研究導致開發出易普利姆瑪（ipilimumab，商品名Yervoy）和一種通過增強免疫系統抵抗腫瘤的方法。通過阻斷CTLA-4，即一種位于T細胞表面上的關閉免疫反應的蛋白，易普利姆瑪激活適應性免疫系統來攻擊癌癥。

隨后，其他的研究人員已開發出阻斷PD-1或者它的一種主要的活化配體PD-L1的檢查點抑制劑。PD-1是T細胞表面上的一種不同的抑制免疫反應的蛋白。PD-L1可在腫瘤和正常細胞表面上發現到。

文章來源

Spencer C. Wei, Jacob H. Levine, Alexandria P. Cogdill et al. Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade. Cell, Published online: 10 August 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.07.024