一個核仁小分子RNA在調節細胞衰老的作用：SNORA13是多種衰老必需的

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-07-19 11:28:00【大中小】

摘要：德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員領導的一個研究小組發現了一種細胞調節衰老的新方法。

細胞衰老是一種不可逆的細胞周期停滯狀態，由各種應激引起，包括異常癌基因激活、端粒縮短和DNA損傷。隨著細胞周期停滯，細胞衰老引發促炎分泌表型，這被認為有助于許多與衰老相關的疾病，包括神經退行性疾病、心血管疾病和糖尿病。

另一方面，在非轉化細胞中，癌基因的異常激活通常會導致一種不可逆的細胞周期阻滯狀態，即癌基因誘導的衰老(OIS)，這種細胞對過度致癌活性的抗增殖反應被廣泛認為是一種重要的腫瘤抑制機制，可以阻止具有致癌突變的癌前細胞擴大和啟動腫瘤發生。事實上，許多不同類型的癌前病變都表現出衰老的跡象，而更晚期的腫瘤通常會失去這些標志物。

細胞衰老是一把“雙刃劍”，細胞衰老對人類健康和疾病的廣泛影響強調了全面了解驅動這一關鍵應激反應途徑的分子機制的重要性。由德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員領導的一個研究小組發現了一種細胞調節衰老的新方法，發表在《Cell》雜志上的這一發現，可能有一天會導致對各種與衰老相關的疾病的新干預，包括神經退行性疾病、心血管疾病、糖尿病和癌癥，以及對一系列被稱為核糖體病的疾病的新療法。

圖1 小核仁RNA在核糖體生物合成和衰老中的非規范作用

研究內容

除了已經確定的許多參與衰老程序的蛋白質編碼基因，一類與衰老有關的有趣的非編碼RNA是核仁小RNA (small nucleolar rna, snoRNAs)，這是一類非編碼RNA，其傳統功能是指導其他RNA(如核糖體RNAs)、snRNA（small nuclear RNAs）的化學修飾。大多數snoRNA編碼在蛋白質編碼或非編碼轉錄本的內含子中，并在剪接過程中切除宿主內含子后加工成成熟的約60-300個核苷酸形式。雖然真核細胞表達數百種不同的snoRNA，但它們基本上可以分為兩組:H/ACA和C/D盒snoRNA。每一類snoRNA組裝不同的核糖核蛋白(RNP)復合物，H/ACA box snoRNA將尿嘧啶轉化為假尿嘧啶(Ψ)， C/D box snoRNA在snoRNA:靶RNA堿基配對互作位點上加2 ' -O-甲基化。

通過CRISPR全基因組篩選，作者發現了一種保守的H/ACA盒子snoRNA，SNORA13，它是人類細胞和小鼠多種形式衰老所必需的。盡管SNORA13引導核糖體解碼中心保守核苷酸的假尿嘧啶化，但該snoRNA的缺失對翻譯的影響很小。相反，他們發現SNORA13負性調節核糖體的生物發生。誘導衰老的應激會擾亂核糖體的生物發生，導致觸發p53激活的游離核糖體蛋白(RPs)的積累。snoRNA的缺失加速了60S核糖體亞基的生物發生，從而減少了核仁應激和隨之而來的p53激活。這些對核糖體生物發生的影響與SNORA13引導的18S rRNA的假尿嘧啶化在遺傳上是可分離的，可以歸因于SNORA13與RPL23的直接相互作用，減少RPL23進入成熟的60S核糖體亞基，減緩60S核糖體的生物發生速率，增加游離核糖體蛋白的數量，促進p53介導的衰老。因此，SNORA13調節核糖體生物發生和p53通路的非經典機制與其指導RNA修飾的作用不同。這些發現擴大了我們對snoRNA功能及其在細胞信號傳導中的作用的理解。

Joshua Mendell醫學博士，是德克薩斯大學西南分校Harold C. Simmons綜合癌癥中心成員和分子生物學教授。他是Howard Hughes Medical Institute研究員，并持有Charles Cameron Sprague醫學博士學位。

圖2 癌基因誘導衰老所需的非編碼RNA EPB41L4A-AS1的鑒定

“人們對減少衰老以減緩或逆轉衰老或與衰老相關的疾病非常感興趣。我們發現了一種非編碼RNA，當被強烈抑制時，它會損害衰老，這表明它可能是與衰老相關的疾病的治療靶點，”Joshua Mendell說。

Mendell實驗室長期研究非編碼RNA，發現這些分子在健康和疾病中的新作用。在這項最新的研究中，他和他的同事們使用了一種名為CRISPR干擾的調節基因活性的技術，單獨滅活了人類細胞中攜帶致癌突變的數千種非編碼RNA。通常，這種突變會促使細胞衰老，滅活參與衰老的非編碼RNA會導致細胞繼續分裂。

這些實驗很快揭示了一種以前未被認識的衰老調節劑，稱為SNORA13，它是被稱為小核仁RNA的非編碼RNA家族的成員，被認為主要是作為其他RNA分子化學修飾的指南。實驗表明，SNORA13還發揮著另一個意想不到的重要作用: 減緩核糖體(合成蛋白質的細胞機器)生成。

細胞壓力——比如由致癌突變引起的——會擾亂核糖體的組裝，使細胞衰老。然而，去除SNORA13會導致細胞增加核糖體組裝，阻斷通常會引發衰老的質量控制，并允許細胞繼續分裂。對這一過程的更多了解最終可能有助于研究人員控制它。例如，開發促使細胞衰老的藥物可能會提供一種治療癌癥的新方法。相反，開發防止衰老的藥物可以減緩衰老和通常伴隨衰老的疾病，如心血管疾病、神經退行性疾病和糖尿病。

此外，由于SNORA13在調節核糖體組裝方面的重要功能，靶向這種非編碼RNA有朝一日可能用于治療核糖體病，即以核糖體產生或功能異常為特征的疾病，如Treacher Collins綜合征或Diamond-Blackfan貧血。

參考資料

[1] A non-canonical role for a small nucleolar RNA in ribosome biogenesis and senescence