建模成功！Nature子刊：成功建立新冠肺炎重癥模型，揭示新冠病毒感染的分子機制
自2019年年底開始，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的新冠肺炎（COVID-19）疫情一直在全球范圍內(nèi)流行，全球死亡率居高不下，已經(jīng)導致全球的公共衛(wèi)生危機。COVID-19的臨床癥狀多樣，從發(fā)燒、乏力、干咳到呼吸困難，從輕度肺炎到急性肺損傷(ALI)和嚴重病例的急性呼吸窘迫綜合征均可出現(xiàn)。
與SARS-CoV類似，SARS-CoV-2屬于冠狀病毒科β冠狀病毒屬，是一種包膜單鏈陽性RNA病毒。人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(hACE2)已被證實是SARS-CoV-2的功能性受體。目前在各個國家都已開展對SARS-CoV-2的相關(guān)研究，一些hACE2表達小鼠模型，如hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠,AAV-hACE2轉(zhuǎn)導小鼠和Ad5-hACE2轉(zhuǎn)導小鼠已經(jīng)被開發(fā)出來。然而，大多數(shù)模型只會對小鼠造成輕度至中度的肺損傷。一種能夠重現(xiàn)COVID-19最嚴重呼吸道癥狀和高病死率的小動物模型仍然是當務之急。
近日，中國軍事科學院軍事醫(yī)學研究院秦成峰/王慧團隊聯(lián)合中科院生物物理所王祥喜團隊在國際期刊《>Nature Communications》上在線發(fā)表了題為“Characterization and structuralbasis of a lethal mouse-adapted SARS-CoV-2”的研究論文，公開表示團隊成功建立新冠肺炎重癥模型并揭示新冠病毒跨種感染分子機制。
首先，研究團隊在之前的研究中已經(jīng)生成了一株SARS-CoV-2 (MASCp6)小鼠適應株，能對小鼠造成中度肺損傷。在此基礎上，研究人員進一步連續(xù)傳代30次，以產(chǎn)生更強毒力的小鼠適應株，最終在第36代產(chǎn)生了SARS-CoV-2(命名為MASCp36)。
實驗表明，對不同月齡、性別的BALB/c小鼠進行不同劑量的鼻內(nèi)注射后，9月齡小鼠對MASCp36毒性高度敏感，且對MASCp36毒性呈劑量依賴性。所有9個月大的小鼠受到高劑量MASCp36的攻擊后，均出現(xiàn)典型的呼吸道癥狀，并表現(xiàn)出皮毛皺褶、駝背和活動減少等特征。此外，雄性小鼠比雌性小鼠對MASCp36更敏感。
為了進一步確定MASCp36感染小鼠的病理結(jié)果，研究團隊收集了肺組織進行組織病理學和免疫染色分析。裸眼觀察發(fā)現(xiàn)，與未感染的對照動物相比，MASCp36感染小鼠的肺損傷嚴重，雙側(cè)呈紅色，肺內(nèi)有黏液。鏡下觀察可見細支氣管管內(nèi)大量脫皮上皮細胞（黃色箭頭），肺泡上皮細胞大面積壞死，肺泡壁融合炎性細胞浸潤，以中性粒細胞為主。血管周圍嚴重水腫（青色箭頭），散在出血（藍色箭頭），這都表明MASCp36感染誘發(fā)了壞死性肺炎和廣泛彌漫性肺泡損傷。
最后，研究團隊就此模型進行了一系列深入的研究，深度測序發(fā)現(xiàn)MASCp36在連續(xù)傳代中共檢測到12個氨基酸突變位點，其中3個（N501Y、Q493H和K417N）位于S蛋白受體結(jié)合區(qū)（RBD），進一步實驗證實，這一結(jié)構(gòu)使得MASCp36病毒和鼠源ACE2親和力顯著增加，通過電鏡發(fā)現(xiàn)，致死株MASCp36的RBD與鼠源ACE2可形成穩(wěn)定結(jié)合的致密結(jié)構(gòu)，這與野生型病毒RBD與人源ACE2的結(jié)構(gòu)高度類似。
綜上所述，這一研究產(chǎn)生了一種新的小鼠適應的SARS-CoV-2毒株MASCp36，該毒株會導致嚴重的呼吸道癥狀和死亡率。模型也顯示了與嚴重COVID-19類似的年齡和性別相關(guān)死亡率。在體內(nèi)傳代過程中，通過對MASCp36受體結(jié)合區(qū)域(RBD)的深度測序，發(fā)現(xiàn)了N501Y、Q493H和K417N三個氨基酸替換。本研究為明確SARS-CoV-2發(fā)病機制提供了平臺，并揭示了其快速適應和進化的分子機制。
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