PEG裝飾的脂質體[1]

聚乙二醇-脂質 (Polyethylene Glycol-Lipid, PEG-lipid) 衍生物具有增加脂質體的穩定性、延長其血液循環半衰期、提高其腫瘤靶向效率及增強藥物療效等優勢。

深入研究不同 PEG-lipid 衍生物修飾對脂質體的物理、 化學和生物學穩定性的影響, 有利于解決目前 PEG 化脂質體存在的問題, 如靜脈重復注射時引起的加速血液消除 (Accelerated blood clearance, ABC) 現象, 為開發新型靶向制劑奠定基礎[2]。

脂質體是以脂質為主要結構的球封閉膜泡，一般作為藥物遞送載體，能較好的改變藥物吸收、降低代謝、延長生物半衰期或降低毒性而受到廣泛關注，在遞送化藥、核酸類藥物和抗體等領域收到越來越多的關注。 藥物分布主要由載體的性質來控制，而不僅僅由原料藥的理化特性來控制。普通脂質體易發生藥物包封滲漏和脂質體裂解，被巨噬細胞系統（RES）快速清除，使藥物不能達到目標靶點有效作用。故改進脂質體結構去克服已有缺陷，獲得目的應用成為藥物遞送從理論到廣泛臨床應用不可忽略過程。

脂質體修飾有突破進展就是1987-1988，Allen等[3] 和Gabizon等[4] 將神經節單甘脂（GM1）插入磷脂雙分子層中有效延長了血液循環時間。再者就是1990年Blume等[5] 和Klibanov等[6] 合成了PEG-Lipid衍生物增加了其在體內外穩定性，克服了GM1存在提純和合成，價格，免疫毒性等問題。再者PEG結構易于修飾而且種類繁多，價格低，過程簡單可控，生物相容性良好，易于后續商業化藥物。

PEG修飾脂質體與無PEG修飾脂質體的藥代動力學

正是PEGs 脂質體使鹽酸多柔比星脂質體成功上市并擁有多種劑型。目前，PEG-Lipid研究已從單純的長循環向多功能長循環方向發展，如長循環納米脂質體、長循環溫度敏感脂質體，PH敏感脂質體等。更加深入研究不同 PEG-lipid 衍生物修飾對脂質體的物理、化學和生物學穩定性的影響, 有利于解決目前 PEG 化脂質體存在的問題。

Liposome結構示意 (Doxorubicin)
脂質體的物理、化學和生物學性質在結構上主要受到下面幾個因素的影響：

① 脂質體的種類，如常用的磷脂酰乙醇胺、膽固醇和二酰甘油, 脂質的性質如脂肪鏈長度與飽和度；

② PEG種類，如鏈的長度，端基官能團，聚合度（分子量），支鏈形狀和組成；

③ PEG與脂質體間的連接鍵，如酰胺鍵、醚鍵、酯鍵和二硫鍵

④ PEG在脂質體表面的濃度等等

下面部分旨在通過舉例部分基本組成物屬性或結構的不同或修飾結合實驗事實理解其對藥效的一些影響。

脂質體系由磷脂為膜材及附加劑組成，磷脂為兩親性物質，其結構上有親水及親油基團，結構簡式中常用的磷脂R可以從C12-C18，X部分指一個含羥基的含氮化合物，如膽堿、乙酰胺等，目前用以制備脂質體的有天然磷脂(如卵磷脂、豆磷脂等)和合成磷脂(如二棕櫚酸酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿等)。附加劑常用的有膽固醇、十八胺、磷脂酸等，膽固醇可以調節雙分子層流動性、通透性，十八胺、硬脂酸可以改變脂質體表面荷電性質。膽固醇的親油性強于親水性。

Lipid是藥物載體的主要部分，而其他部分為修飾改進作用，例如Geng等人[8]將微量的 mRNA-LNP 溶液氣管內注射到小鼠體內，發現用DSG-PEG替代DMG-PEG可略微增加蛋白表達量；而使用 DOPE 代替 DSPC 可以將蛋白質表達提高一個數量級。

PEG聚合物是由環氧乙烷聚合而成，可以構成線性或支鏈的結構。PEG的分子量，末端官能團，鏈的組成和形狀都會影響PEG-lipid在體內的藥代動力學表現。

線性PEG 的分子式為H-(O-CH2-CH2)n-OH，有2 個末端可用于修飾新型偶聯藥物，載藥量較低。而支鏈結構在一個或多個端上具有官能團，如末端呈樹枝結構的支鏈PEG、叉狀PEG或多臂PEG等，有多種共軛可能性，增加了載藥量。同時很多實驗室數據也表明叉狀PEG和多臂PEG可有效降低PEG修飾帶來的加速血液清除(ABC)現象。

Liu等人[9]研究了分子量固定為40 kDa的線性PEG脂類衍生物(DSPE-mPEG40k)和支鏈PEG脂類衍生物(DSPE-mPEG2,40k)，藥代動力學研究表明，反復注射PEG40k（Purchased from Seebio Biotech (Shanghai) Co., Ltd）和PEG2,40k并沒有引發ABC現象。更重要的是，PEG2、40k在避免ABC現象的同時仍能保持較長的循環時間，這是影響藥物有效性的關鍵因素。

PE40k和PEG2,40k對ABC現象影響的推測原理示意[7]

再者利福平 (RIF)、異煙肼 (INH)和吡嗪酰胺(PYZ)，基于PLGA- PEG的兩親性支化共聚物納米粒子(NPs) 已開發用于結核病 (TB) 藥物的控釋。支化 PLGA-PEG 的共聚物 NP 表現出初始爆發釋放，隨后持續釋放 RIF 840 小時、INH 72 小時和 PYZ 720 小時。與線性類似物相比，良好的數據讓支化檸檬酸酯-PEG-PLGA 共聚物納米顆粒可作為潛在的藥物載體[10]。

支化的PEG- PLGA-結構和體外釋放研究數據[10]

但是也不是支化程度越高越好，例如下面對負載阿霉素的PLGA-PEG的研究[11]顯示，與 3 臂 PLGA-PEG 膠束和 6 臂 PLGA-PEG 膠束相比，負載阿霉素的 4 臂 PLGA-PEG 膠束具有最高的細胞攝取效率和細胞毒性。

不同臂數PEG載藥脂質體[9]

也有通過直接在PEG鏈上做相應的化學修飾來改進藥物釋放的關聯研究[12]，進而優化藥效。

Self-assembly of mPEG2k-PBPE-DSA and its oxidation triggered drug release behaviors[12]

PEG修飾生物分子一般有主要的連接鍵有酰胺鍵、醚鍵、酯鍵和二硫鍵等等，不同的連接鍵性質也會對PEG-Lipid在體內的穩定性，靶標內濃度和釋放速度產生相應的影響。例如研究人員針對腫瘤細胞的酸性環境，開發酸性環境中可裂解PEG-Lipid的連接鍵（半縮醛，pH敏感的苯甲酸酯等），或在PEG主鏈上插入酸性敏感的化學修飾（如-S-S-，硼酸酯等等）來增加載藥脂質體在目標靶標中釋放藥物[12]- [14]。

半縮醛可裂解與不可裂解的脂質體轉染數據的對比[13]

另外如前所述，ABC現象是限制PEG-Lipid臨床應用的核心關鍵點之一。近年研究表明可裂解支化和支化PEG-脂質衍生物不會激活補體系統，并有效地避免ABC現象。PEG-Lipid體系中的在PEG片段中增加可裂解-S-S-形成的LPN，還可通過逆轉脂質體表面的電荷來改善光熱療法的效果，進一步開發了LNP的臨床應用。

S-S可裂解Y型PEG-Lipid [14]

脂質體在循環中的壽命和藥物遞送速率受雙層中PEG的分子量和濃度影響。對PEG脂質摻入條件如何影響單個脂質體上PEG密度的定量理解可以為如何優化脂質體循環動力學和治療功效[13]。在這里，采用了一種基于熒光的靈敏的單脂質體測定方法，該方法首次實現了對單個脂質體上PEG脂質密度的定量分析。另外一般而言我們希望PEG在脂質體表面濃度高，但也不是越高約好，參照第②點優化PEG支鏈增加載藥量，穩定性及應對ABC現象及開發其多功能化的潛在應用。

量化單個脂質體之間PEG表面密度[15]

再如，DSPE-PEG2000/5000作為非洛地平和灰黃霉素納米晶體的穩定劑進行性質對比，結果表明，DSPE-PEG2000和DSPE-PEG5000是高效的納米晶穩定劑，其中DSPE-PEG 2000具有更高的表面覆蓋率和更好的膠體穩定性，而DSPE-PEG5000具有更廣泛的結構，可能具有延長體內循環時間和促進靶向修飾的優勢。

>DSPE-PEG2K/5K納米脂質體表面比列示意及其穩定的非洛地平和灰黃霉素的體積加權平均直徑[16]

【后記】除了以上提到的構效，PEG-lipid的遞送效果還涉及到脂質體的制備方法，PEG和Lipid結合區域分布以及將脂質顆粒附著到選擇性的隱性細胞和組織的配體上等等諸多因素，其過程是復雜的。面臨的試驗數據也非常復雜。隨著藥物靶點和體內脂藥分布知識的不斷涌現，進一步推進這些系統的逐一翻譯，系統的方法整合知識設計和規模脂質藥物顆粒可能逐漸清晰，在不斷的優化已知因素和探索新的影響因素中改善治療安全性和有效性。

[1] MastrottoMol et al.,Pharmaceutics 2020, 17, 2, 472–487.
[2] Xu et al., Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (10): 1178-1186
[3] Klausner et al., J Biol Chem, 1985, 260: 13719−13727.
[4] Muller-Eberhard et al., Annu Rev Immunol, 1986, 4: 503−528.
[5] Allen et al., FEBS Lett, 1987, 223: 42−46.
[6] Gabizon et al.,Proc Natl Acad Sci USA, 1988, 85: 6949−6953.
[7] Kraft et al., Jouranal of Pharmaceutical Sciences2014, 103: 29−52.
[8] Geng et al.,International Journal of Pharmaceutics 2023, 637: 122896.
[9] Liu et al., International Journal of Pharmaceutics 2022, 612: 121365.
[10] Gajendiran et al., Journal of Industrial and Engineering Chemistry 2019, 77: 181-188.
[11] Ma et al., Journal of Materials Science: Materials in Medicine 2016, 27: 17.
[12] Zhang et al., Polym. Chem., 2017,8, 6209-6216.
[13] Filipe et al., New J. Chem., 2022,46, 15414-15422.
[14] Sui et al., ACS Appl. Mater. Interfaces 2023, 15, 27, 32110–32120.
[15] Eliasen et al., Advanced Materials Interfaces, 2019, 6, 9, 18018070.
[16] Rydberg et al., I. J. pharm, 2016, 06, 046.

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Seebio Code	中文名稱	英文名稱
PLGA
AAU16059A	聚（D,L-丙交酯-co-乙交酯）	PLGA
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膽固醇
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硬脂酸
AAU16092A	硬脂酸-甲氧基聚乙二醇	SA-MPEG
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小分子
AAU16103A	谷氨酸 5-芐酯 N-羧基環內酸酐
AAU16104A	N6-芐氧羰基-L-賴氨酸環內酸酐
AAU16105A	辛二酸二琥珀酰亞胺
AAU16106A	6-(馬來酰亞胺基)己酸琥珀酰亞胺酯
AAU16107A	2-馬來酰亞胺乙胺 三氟乙酸鹽
AAU16108A	三(四丁基銨)氫焦磷酸
AAU16109A	4-[4-(1-羥乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]丁酸
AAU16110A	N-琥珀酰亞胺基4-（4-馬來酰亞胺苯基）丁酸酯
AAU16111A	2,2'-(丙烷-2,2-二基雙(磺胺二基))二乙胺(sulfanediyl))	TK-NH2
AAU16112A	3'-(丙烷-2,2-二基雙(硫烷二基))二丙酸	TK-COOH
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AAU16114A	叔丁氧羰基-酮縮硫醇-氨基	Boc-TK-NH2
AAU16115A	芴甲氧羰酰基-酮縮硫醇-氨基	Fmoc-TK-NH2
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AAU16117A	葉酸-酮縮硫醇-氨基	FA-TK-NH2
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AAU16119A	N-三甲基殼聚糖(TMC)	N,N,N-trimethyl chitosan (TMC)
聚乳酸
AAU16120A	聚乳酸	PLA
AAU16121A	聚乳酸-聚乙二醇	PLA-PEG
AAU16122A	聚乳酸-聚乙二醇-馬來酰亞胺	PLA-PEG-MAL
AAU16123A	聚乳酸-聚乙二醇-氨基	PLA-PEG-NH2
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AAU16125A	聚乳酸-聚乙二醇-琥珀酰亞胺脂	PLA-PEG-NHS
聚己內酯
AAU16126A	聚己內酯	PCL
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AAU16128A	聚己內酯-聚乙二醇-氨基	PCL-PEG-NH2
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AAU16130A	聚己內酯-聚乙二醇-馬來酰亞胺	PCL-PEG-MAL
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透明質酸
AAU16133A	透明質酸鈉	HA
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AAU16136A	透明質酸-熒光素	HA-FITC
AAU16137A	透明質酸-羅丹明	HA-RB
AAU16138A	透明質酸炔基	HA50KD-Alkyne
AAU16139A	透明質酸-花氰染料CY3	HA-CY3
AAU16140A	透明質酸-花氰染料CY7	HA-CY7
AAU16141A	透明質酸-巰基	HA-SH
AAU16142A	活化脂修飾透明質酸	Hyaluronate-NHS
AAU16143A	馬來酰亞胺修飾透明質酸	Hyaluronate-Maleimide
AAU16144A	氨基修飾透明質酸	Hyaluronate-NH2
AAU16145A	磷脂聚乙二醇透明質酸	DSPE-PEG-HA
AAU16146A	二油酰基磷脂酰乙醇胺-透明質酸	HA-DOPE
AAU16147A	透明質酸HA-二硫鍵-雙醋瑞因	HA-SS-Diacerein
AAU16148A	透明質酸-聚乳酸	HA-PLA
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DMG 1,2-二肉豆蔻酸甘油酯
AAU16150A	1,2-二肉豆蔻酸甘油酯	DMG
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DSG二硬脂酰-rac-甘油
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AAU16164A	二硬脂酰-rac-甘油-聚乙二醇熒光素	DSG-PEG-FITC
磷脂酰絲氨酸
AAU16165A	磷脂酰絲氨酸	Brain PS；L-α-phosphatidylserine (Brain, Porcine)
葡萄糖
AAU16166A	巰基聚乙二醇葡萄糖	SH-PEG-GLU
AAU16167A	葡萄糖-氨基	GLU-NH2
AAU16168A	葡萄糖-巰基	GLU-SH
AAU16169A	葡萄糖-聚乙二醇-馬來酰亞胺	MAL-PEG-GLU
AAU16170A	葡萄糖-熒光素	GLU-FITC