Mol Cancer Res：克服胰腺癌耐藥，新藥組合讓癌癥之王低頭認輸

來源：作者：人氣：-發表時間：2019-08-23 09:29:00【大中小】

胰腺癌是最致命的癌癥之一，一旦疾病擴散，患者平均存活不到一年，目前迫切需要評估更多的治療靶點。化療藥物abemaciclib治療乳腺癌是有效的，但對這種藥物靶向治療胰腺癌的臨床前評價很少。Sidney Kimmel癌癥中心-Jefferson Health (SKCC)的一項新研究提供了支持abemaciclib用于胰腺癌的證據，并提出了新的目標，可以提高該藥物的療效，并打破該疾病中常見的耐藥性問題。這項研究于近日發表在《Molecular Cancer Research》雜志上。

"我們不知道abemaciclib如何針對胰腺癌發揮作用，也不知道如何通過與其他藥物聯合使用來提高它的療效。"托馬斯·杰斐遜大學外科學系研究主任、SKCC胃腸道癌癥項目共同領導者、該研究資深作者Jonathan Brody說道。

為了研究這種藥物的作用機理，研究人員評估了abemaciclib在胰腺導管腺癌細胞系中的作用。他們發現這種藥物會導致細胞死亡并阻止細胞生長。與對照組相比，接受藥物治療的小鼠腫瘤生長速度有所下降。Abemaciclib的靶標是調節細胞分裂的酶。然而，這些酶只有在與另一組酶結合時才能起作用。

"因此我們認為將abemaciclib與另一種藥物配對，針對兩組酶，這可能產生協同抗癌效果，"托馬斯杰斐遜大學博士生Christopher Schultz解釋說。事實上，目前的胰臟護理標準通常使用多種化療藥物聯合使用。研究小組篩選了可能與abemaciclib聯合使用的候選治療藥物，發現HuR和YAP1這兩種蛋白的抑制劑對癌癥生長具有協同抑制作用。他們通過單獨使用abemaciclib或abemaciclib加上其他潛在的抗癌藥物(HuR或YAP1抑制劑)來治療癌細胞，證實了他們的猜想。他們發現，聯合治療在抑制細胞活力方面的效果要高出2-4倍。

治療癌癥的一個重要問題是耐藥性，這意味著癌細胞在長期接觸化療藥物后對化療藥物的敏感性降低。研究人員模仿慢性療法，用abemaciclib對細胞進行了10-12個月的治療，此時細胞對abemaciclib的抵抗力是原來的4倍。當這些細胞接觸像吉西他濱這樣的普通治療藥物時，它們對治療沒有反應。然而，abemaciclib耐藥細胞對HuR或YAP1抑制劑仍然敏感。

這些發現為abemaciclib的進一步特性研究提供了依據，并為今后的臨床試驗提供了依據。此外，本研究首次在體外顯示了abemaciclib和HuR/Yap1抑制劑之間的協同作用。這種體內聯合治療的進一步研究正在進行中。

Brody博士說："已經有HuR和YAP1抑制劑在體內發揮了作用，但目前還沒有臨床應用。我們正在研究開發一種HuR抑制劑，有望用于杰斐遜大學的臨床試驗。"

"Brody博士和他的團隊所做的杰出工作，突顯出Sidney Kimmel癌癥中心致力于推進可能臨床轉化的科學發現，為胰腺癌患者提供更好的治療選擇的愿景，而胰腺癌通常是一種致命疾病，對這種疾病來說，有效的治療是非常必要的。"SKCC實體腫瘤腫瘤學主任兼臨床研究副主任Wm. Kevin Kelly說道。"這些發現可能有助于設計新的針對胰腺癌的靶向治療組合，這將有助于克服這些腫瘤的耐藥性。"

參考資料：

Teena Dhir et al Abemaciclib is effective against pancreatic cancer cells and synergizes with HuR and YAP1 inhibition，Molecular Cancer Research (2019). DOI： 10.1158/1541-7786.MCR-19-0589

https://mcr.aacrjournals.org/content/early/2019/08/22/1541-7786.MCR-19-0589