Mol Cancer Res：克服胰腺癌耐藥，新藥組合讓癌癥之王低頭認(rèn)輸

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2019-08-23 09:29:00【大中小】

胰腺癌是最致命的癌癥之一，一旦疾病擴(kuò)散，患者平均存活不到一年，目前迫切需要評(píng)估更多的治療靶點(diǎn)。化療藥物abemaciclib治療乳腺癌是有效的，但對(duì)這種藥物靶向治療胰腺癌的臨床前評(píng)價(jià)很少。Sidney Kimmel癌癥中心-Jefferson Health (SKCC)的一項(xiàng)新研究提供了支持abemaciclib用于胰腺癌的證據(jù)，并提出了新的目標(biāo)，可以提高該藥物的療效，并打破該疾病中常見(jiàn)的耐藥性問(wèn)題。這項(xiàng)研究于近日發(fā)表在《Molecular Cancer Research》雜志上。

Mol Cancer Res：克服胰腺癌耐藥，新藥組合讓癌癥之王低頭認(rèn)輸

"我們不知道abemaciclib如何針對(duì)胰腺癌發(fā)揮作用，也不知道如何通過(guò)與其他藥物聯(lián)合使用來(lái)提高它的療效。"托馬斯·杰斐遜大學(xué)外科學(xué)系研究主任、SKCC胃腸道癌癥項(xiàng)目共同領(lǐng)導(dǎo)者、該研究資深作者Jonathan Brody說(shuō)道。

為了研究這種藥物的作用機(jī)理，研究人員評(píng)估了abemaciclib在胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞系中的作用。他們發(fā)現(xiàn)這種藥物會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡并阻止細(xì)胞生長(zhǎng)。與對(duì)照組相比，接受藥物治療的小鼠腫瘤生長(zhǎng)速度有所下降。Abemaciclib的靶標(biāo)是調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的酶。然而，這些酶只有在與另一組酶結(jié)合時(shí)才能起作用。

"因此我們認(rèn)為將abemaciclib與另一種藥物配對(duì)，針對(duì)兩組酶，這可能產(chǎn)生協(xié)同抗癌效果，"托馬斯杰斐遜大學(xué)博士生Christopher Schultz解釋說(shuō)。事實(shí)上，目前的胰臟護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)通常使用多種化療藥物聯(lián)合使用。研究小組篩選了可能與abemaciclib聯(lián)合使用的候選治療藥物，發(fā)現(xiàn)HuR和YAP1這兩種蛋白的抑制劑對(duì)癌癥生長(zhǎng)具有協(xié)同抑制作用。他們通過(guò)單獨(dú)使用abemaciclib或abemaciclib加上其他潛在的抗癌藥物(HuR或YAP1抑制劑)來(lái)治療癌細(xì)胞，證實(shí)了他們的猜想。他們發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療在抑制細(xì)胞活力方面的效果要高出2-4倍。

治療癌癥的一個(gè)重要問(wèn)題是耐藥性，這意味著癌細(xì)胞在長(zhǎng)期接觸化療藥物后對(duì)化療藥物的敏感性降低。研究人員模仿慢性療法，用abemaciclib對(duì)細(xì)胞進(jìn)行了10-12個(gè)月的治療，此時(shí)細(xì)胞對(duì)abemaciclib的抵抗力是原來(lái)的4倍。當(dāng)這些細(xì)胞接觸像吉西他濱這樣的普通治療藥物時(shí)，它們對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)。然而，abemaciclib耐藥細(xì)胞對(duì)HuR或YAP1抑制劑仍然敏感。

這些發(fā)現(xiàn)為abemaciclib的進(jìn)一步特性研究提供了依據(jù)，并為今后的臨床試驗(yàn)提供了依據(jù)。此外，本研究首次在體外顯示了abemaciclib和HuR/Yap1抑制劑之間的協(xié)同作用。這種體內(nèi)聯(lián)合治療的進(jìn)一步研究正在進(jìn)行中。

Brody博士說(shuō)："已經(jīng)有HuR和YAP1抑制劑在體內(nèi)發(fā)揮了作用，但目前還沒(méi)有臨床應(yīng)用。我們正在研究開(kāi)發(fā)一種HuR抑制劑，有望用于杰斐遜大學(xué)的臨床試驗(yàn)。"

"Brody博士和他的團(tuán)隊(duì)所做的杰出工作，突顯出Sidney Kimmel癌癥中心致力于推進(jìn)可能臨床轉(zhuǎn)化的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，為胰腺癌患者提供更好的治療選擇的愿景，而胰腺癌通常是一種致命疾病，對(duì)這種疾病來(lái)說(shuō)，有效的治療是非常必要的。"SKCC實(shí)體腫瘤腫瘤學(xué)主任兼臨床研究副主任Wm. Kevin Kelly說(shuō)道。"這些發(fā)現(xiàn)可能有助于設(shè)計(jì)新的針對(duì)胰腺癌的靶向治療組合，這將有助于克服這些腫瘤的耐藥性。"

參考資料：

Teena Dhir et al Abemaciclib is effective against pancreatic cancer cells and synergizes with HuR and YAP1 inhibition，Molecular Cancer Research (2019). DOI： 10.1158/1541-7786.MCR-19-0589

https://mcr.aacrjournals.org/content/early/2019/08/22/1541-7786.MCR-19-0589