巨噬細胞是在幾乎所有身體組織中發現的個頭較大的白細胞。作為先天性免疫系統的一部分，它們吞噬和殺死細菌或病毒等外來入侵者。它們還會摧毀死亡的和即將死亡的細胞，在某些情況下還會破壞內部生長信號已發生差錯的癌細胞。

2009年，美國斯坦福大學醫學院干細胞生物學與再生醫學研究所主任Irving Weissman博士及其團隊鑒定出一種以CD47形式存在的“不要吃我”信號，并且發現了幾乎所有的癌細胞都在它們的表面上表達高水平的CD47蛋白分子（Cell, doi:10.1016/j.cell.2009.05.045; doi:10.1016/j.cell.2009.05.046）。他們還證實了CD47與巨噬細胞表面上的蛋白SIRPα相結合，抑制它們殺死癌細胞的能力。

動物實驗已表明抗CD47抗體治療會極大地改善巨噬細胞殺死癌細胞的能力，甚至導致一些癌癥小鼠模型治愈。I期臨床試驗當前正在英國和斯坦福大學開展，以便測試這種方法在治療各種血癌和實體瘤的人類患者中的安全性和有效性。

如今，在一項新的研究中，Weissman團隊在癌細胞中鑒定出第二個“不要吃我”信號和它在巨噬細胞表面上的互補受體。癌細胞用來躲避巨噬細胞的這種新發現的結合相互作用利用了它們自身表面上的一種被稱作主要組織相容性復合體I類（MHC-1）的蛋白結構。他們發現相比于具有較低的MHC-1表達水平的人體腫瘤，在表面上高水平表達MHC-1的人體腫瘤對抗CD47抗體治療產生更強的抵抗力。相關研究結果于2017年11月27日在線發表在期刊上，論文標題為“Engagement of MHC class I by the inhibitory receptor LILRB1 suppresses macrophages and is a target of cancer immunotherapy”。論文通信作者為Weissman和Roy Maute博士。論文第一作者為研究生Amira Barkal和Kipp Weiskopf博士。

巨噬細胞
圖片來自NIAID

MHC-1是適應性免疫系統的一個重要組分。適應性免疫系統依賴于T細胞和B細胞快捷地和特異性地對外來入侵者和細胞損傷作出反應。身體中的大多數細胞在它們的表面上表達MHC-1，從而能夠無差別地展示在細胞中發現的很多蛋白的片段。如果MHC-1展示的這些蛋白片段（即肽）是異常的，T細胞就會破壞這種細胞。盡管MHC-1與T細胞之間的關系已得到很好確立，但是人們對MHC-1如何與巨噬細胞相互作用仍是不清楚的。

Barkal和她的同事們發現巨噬細胞表面上的蛋白LILRB1與癌細胞表面上的MHC-1中的一個常見的組分---β2-微球蛋白（β2M）---相結合。通過利用在實驗室培養皿中生長的癌細胞和攜帶著人體腫瘤的小鼠開展實驗，他們發現這種結合抑制巨噬細胞吞噬和殺死這些癌細胞的能力。同時抑制CD47介導的通路和這種LILRB1通路會顯著地延緩小鼠中的腫瘤生長。

理解適應性免疫和先天性免疫之間的平衡對開發癌癥免疫療法是比較重要的。比如，人癌細胞通過降低它們表面上的MHC-1水平來逃避T細胞破壞是非常普遍的。患有CD47陽性腫瘤的病人可能并不適合采用旨在激活T細胞抗癌活性的癌癥免疫療法。不過這些研究人員認為這些患者中的腫瘤細胞可能對抗CD47抗體治療特別敏感。反之，在表面上強勁表達MHC-1的癌細胞可能并不那么容易地對這種治療敏感。

Weissman說，“在某些癌癥中，出于各種原因，MHC-1表達并未下降，這有助于癌細胞從巨噬細胞中逃脫出來。這些發現有助我們理解癌細胞能夠逃避巨噬細胞的多種方式，以及我們如何阻止這些逃避途徑。”

Barkal說，“至少存在兩種調節巨噬細胞活性的冗余機制的事實表明嚴格控制我們的免疫是至關重要的。未來的研究有可能鑒定出更多的這樣的途徑，這將為我們提供更多的癌癥免疫治療靶標。”

Amira A. Barkal, Kipp Weiskopf, Kevin S. Kao et al. Engagement of MHC class I by the inhibitory receptor LILRB1 suppresses macrophages and is a target of cancer immunotherapy. Nature Immunology, Published online: 27 November 2017, doi:10.1038/s41590-017-0004-z