Nature：沒有基因突變，癌癥照樣發生？！

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-04-26 13:37:00【大中小】

摘要：研究團隊近日發現，癌癥可能源于瞬時的表觀遺傳變化。

癌癥發生和發展通常與體細胞突變的積累有關。然而，蒙彼利埃大學和法國國家科學研究中心（CNRS）領導的研究團隊近日發現，癌癥可能源于瞬時的表觀遺傳變化，即使不存在相關的基因突變。

這篇題為“Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate”的論文于4月24日發表在《Nature》雜志上。

圖1 多梳蛋白的瞬時缺失誘發表觀遺傳性癌癥

共同通訊作者、蒙彼利埃大學和法國國家科學研究中心的Giacomo Cavalli表示：“癌癥通常被認為是體細胞突變積累的結果，經常涉及到多個突變熱點。但某些癌癥的驅動突變負荷很低或檢測不到。”

此外，之前的研究也暗示，由原發性腫瘤發展而來的轉移性腫瘤在沒有新的基因改變的情況下也會發生表觀遺傳改變。

為了探索表觀遺傳對癌癥風險的影響，研究團隊對發育中的果蠅幼蟲進行了RNA干擾（RNAi）實驗，重點研究了一個名為多梳蛋白（Polycomb）的基因沉默復合體，它是表觀遺傳過程中主要的調控因子，在轉錄水平抑制下游目標基因的表達。

“在過去十年中，大量的證據表明，許多表觀遺傳成分在多個類型的癌癥中受到干擾，”Cavalli談道。“在沒有DNA驅動突變的情況下，單純的表觀遺傳擾動是否能誘發癌癥，以及具體的作用機制如何，我們還不清楚。”

利用熱敏感RNAi實驗可逆性地降低果蠅眼部成蟲盤組織中多梳蛋白抑制復合體1（PRC1）的PH亞基后，研究人員發現，在果蠅發育到第三個幼蟲階段時，腫瘤已經形成。

根據幼蟲的腫瘤和正常組織樣本的全基因組測序分析，腫瘤的形成似乎并不是因為出現了新的基因突變。

作者報告稱：“在所有腫瘤樣本中，各個基因都未攜帶有害的變異（SNP或indel），也未攜帶結構變異或拷貝數變異。”他們認為這些結果及其他結果有力地證明了這些腫瘤中不存在復發性驅動突變。

圖2 短暫的PRC1耗竭足以引發腫瘤

另一方面，當研究人員利用RNA測序、染色質免疫沉淀測序和ATAC-seq等方法來追蹤瞬時敲降PRC1引起的轉錄組和染色質可及性變化時，他們發現了可逆的表達變化。而在多梳蛋白復合體的活性恢復后，表達改變仍持續存在。

“我們發現，由多梳蛋白復合體介導的轉錄沉默的瞬時擾動足以誘導果蠅向癌細胞命運的不可逆轉換，”作者報告稱。

研究人員特別指出，瞬時的多梳蛋白沉默導致果蠅的JAK-STAT信號通路和zfh1基因（ZEB1癌基因的果蠅版）發生不可逆的調控變化，從而導致這些基因去抑制，他們稱之為“表觀遺傳引發的癌癥”。

“這些數據表明，在沒有驅動基因突變的情況下，多梳蛋白的可逆沉默可引發癌癥，”作者寫道。“這表明腫瘤可通過表觀遺傳失調導致細胞命運改變而出現。”

之后，研究人員對已發表的實體瘤和多發性骨髓瘤病例的數據進行分析。他們認為，表觀遺傳改變可能在人類癌癥中產生類似后果，因為PRC1亞基表達水平較低的病例往往表現出較差的生存結局。

Cavalli認為，這些結果最終有望加深研究人員對癌癥發展的認識。對于某些突變水平比較低的癌癥，這些發現還有助于開發新的治療策略。

參考資料

[1] Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate


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此文關鍵字：多梳蛋白 Polycomb

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