《Nature》脂質分子怎樣促進癌癥生長？

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-09-20 10:56:00【大中小】

摘要：新研究表明，一種特殊的脂質類型實際上對癌癥免疫逃避至關重要。

癌細胞很少悄無聲息地開始。恰恰相反，它們通過在細胞膜上植入化學紅旗來向免疫系統宣布自己的存在。一旦受到警告，身體的防御系統就會迅速出擊，在流氓細胞造成更大傷害之前將其摧毀。這個早期預警系統的核心是脂質，這是一種脂肪化合物，以前癌癥生物學家認為它主要是腫瘤生長的燃料來源。

但現在，《Nature》雜志上的一項新研究表明，一種特殊的脂質類型實際上對癌癥免疫逃避至關重要。以至于某些癌細胞沒有它就無法增殖。這些發現證實了長期以來的懷疑，即這種脂質不僅是癌癥生物學中的關鍵角色(因此也是關鍵的藥物靶點)，而且還證明了現有的FDA批準的旨在抑制脂質產生的藥物可以激發免疫系統對抗癌癥。Lime Therapeutics的研究第一作者和科學家Mariluz Soula說：“癌細胞正在改變這種脂質代謝的方式，這反過來又扭曲了惡性細胞通常產生的“吃我”信號。這描繪了脂質在癌癥生長中所起作用的一幅非常不同的畫面。”

圖1 糖鞘脂合成介導KRAS驅動的癌癥免疫逃避

脂質和癌癥之間的神秘聯系

科學家們早就知道癌細胞會改變脂質代謝，但人們通常認為癌細胞是在吞噬這些脂質以獲取能量。消耗脂肪分子，幫助腫瘤生長和擴散，遠遠超過健康細胞。

“我們從文獻中知道，血脂水平升高與癌癥生長和轉移的嚴重程度有關，但不清楚是如何關聯的，”Soula說。Birsoy實驗室與Gabriel D. Victoria的實驗室合作，開始通過篩選參與這一過程的基因來回答這個問題。然后，他們將一系列缺失不同基因的癌細胞植入有免疫系統和沒有免疫系統的小鼠體內。從而揭示了癌癥離不開哪些脂質。

結果就是所謂的“鞘脂”。鞘脂是由德國化學家約翰·路德維希·威廉·圖迪丘姆在19世紀末發現的，由于其令人費解的結構和功能，鞘脂以希臘神話中神秘的獅身人面像命名。兩個世紀后，鞘脂不再那么神秘了。“我們知道鞘脂并不是真正用于能量，”Soula說。“它們主要存在于細胞膜中，為信號蛋白提供支架。”

這一發現提出了一個有趣的可能性。癌細胞中的脂質代謝真的只是饑餓細胞試圖消耗更多能量的過程嗎?或者它是癌細胞巧妙地操縱細胞信號并躲避免疫系統的關鍵部分?

圖2 癌癥細胞鞘脂的可用性介導免疫逃避

為了測試鞘脂是如何推動癌癥生長的，研究小組轉向了一種FDA批準的治療戈謝病的藥物，戈謝病是一種以分解脂質能力受損為特征的遺傳性疾病。該藥物基本上阻斷了鞘糖脂的合成，研究小組發現，在胰腺癌、肺癌和結直腸癌模型中，這種藥物會損害腫瘤的生長。

他們還發現，鞘糖脂的消耗阻止了“脂質納米結構域”的形成，這種結構域將信號分子聚集在膜上，影響細胞表面的受體，使它們對免疫反應更敏感。這些發現表明，癌細胞囤積鞘糖脂是為了掩蓋炎癥信號，而破壞鞘糖脂的產生會使癌細胞容易受到免疫系統的攻擊。

“每個人都認為升高的脂質水平是癌細胞消耗的能量來源，”Soula說。“我們發現它要微妙得多。脂質不僅是燃料，也是癌細胞的一種保護機制，可以調節癌細胞與免疫系統的溝通方式。”

未來的工作將確定這是否適用于多種癌癥。該團隊測試了多種類型，但發現這種機制在依賴KRAS的癌癥(以驅動它們的突變致癌基因命名)中起作用。盡管如此，考慮到許多依賴KRAS的癌癥(如胰腺癌)的侵襲性，初步結果可能會產生重大的臨床影響。基于他們的發現，研究小組建議，通過藥物和飲食干預來抑制鞘脂的產生，可能有助于提高現有免疫療法的療效。

“飲食可能會影響癌癥生物學的許多方面，”Birsoy說。“我們相信，調節膳食脂質可能是一種有趣的途徑，可以瞄準癌細胞逃避免疫細胞的能力。”

參考資料

[1] Glycosphingolipid synthesis mediates immune evasion in KRAS-driven cancer