由于衰老細胞分泌的促炎因子，可以使與之鄰近的細胞的結構和功能發生突變或改變生理活性，最終導致集體的慢性炎癥。因此，為了減緩衰老，及時清除體內的衰老細胞是一個可行的方案，這個方案可以減少慢性炎癥的積累，改善健康狀況，緩解慢性病理的增加。

近日，中國科學院上海營養與健康研究所孫宇研究員團隊在《Nature metabolism》發表論文：“The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity andincreases lifespan in mice”闡述了關于抗衰老的研究取得了最新進展。研究者們篩選了一種葡萄籽提取物（GSE）并進一步分析發現，原花青素C1（PCC1）是GSE黃酮類化合物的B型三聚體表兒茶素成分，其主要作用是在低濃度下抑制SASP表達，在高濃度下通過誘導凋亡殺死衰老細胞。臨床數據表明，PCC1與經典化療結合，可以顯著減小腫瘤大小，延長生存期。PCC1代表了一類從天然來源中分離出來的延緩衰老和改善年齡相關疾病的植物化學成分，值得進一步探索作為潛在的抗衰老保護劑在臨床醫學中的應用。

在研究過程中，研究者們為了鑒定能夠有效調節衰老細胞的新化合物，他們對46種植物源藥物組成的植物化學文庫(PDMA文庫)進行了無偏倚篩選，發現：GSE當在較低濃度范圍內使用時具有抑制SASP的潛力。

研究者們以一種原代正常人類前列腺基質細胞系PSC27作為細胞的模型。PSC27主要由成纖維細胞組成，但少數非成纖維細胞系包括內皮細胞和平滑肌細胞，PSC27本身是一個原代細胞系，在暴露于應激源(如基因毒性化療或電離輻射)后，會發展成典型的SASP。用預先優化的博萊霉素亞致死劑量(50μgml 1)處理這些細胞，觀察到衰老相關的β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)染色增強,即得到衰老的細胞。由此，研究者們建立了一個篩選策略，以比較單個藥物對衰老細胞存活的影響。細胞活力測定表明，從0.75 μg/ mL濃度開始，GSE誘導衰老細胞死亡，而對照組不受影響。當濃度為7.50 μg/ mL時，衰老細胞的存活率下降到大約10%，而正常增殖細胞的存活率即使在15.00 μg/ mL時也不受影響。表明GSE對衰老細胞具有顯著的選擇性和特異性，這是senolytics（清除衰老細胞）的主要特征。

由于GSE對衰老細胞有明顯的抑制作用，研究者們分析了GSE誘導細胞凋亡的作用。流式細胞術結果顯示：衰老細胞的凋亡明顯升高，而對照組沒有明顯變化。線粒體功能障礙是衰老細胞的標志，研究者們使用線粒體超氧化物指示劑發現，GSE促進衰老細胞線粒體ROS的產生，但不促進對照組線粒體ROS的產生，也就是GSE可以特異性的促進衰老細胞凋亡。

GSE的主要成分是PCC1，當其濃度達到50μM時，它對衰老細胞具有senolytic，正常增值細胞基本不受影響。濃度越高衰老細胞的存活率越低，但是濃度達到600μM或更高濃度時，PCC1對對照細胞也表現出毒性。PCC1選擇性地清除不同刺激誘導的衰老基質細胞，并呈劑量依賴性，但在適當濃度下使用對非衰老細胞無顯著影響。在后續研究中，研究者們證實了：衰老細胞受pcc1誘導的凋亡與增強ROS產生和線粒體功能障礙有關。

此外，研究者們將PSC27細胞與惡性前列腺癌細胞PC3細胞以預先優化的比例混合植入小鼠體內。與包含PC3癌細胞和原始PSC27基質細胞對照組相比，隨著PC3細胞和衰老的PSC27細胞植入，小鼠體內生長的腫瘤顯著增大，證實了衰老細胞的腫瘤生長促進作用。兩周后,再分別注入化療藥物MIT和GSE,發現，同時加入兩者時，腫瘤比只加入化療藥物組減少55.2%;比只加入MIT組減少74.9%。并且，MIT誘導了腫瘤組織中大量衰老細胞的出現。將PCC1注入化療動物后，大部分衰老細胞被消耗。

接受MIT-PCC1組合治療的小鼠顯示出最長的中位生存期，比單獨接受MIT治療的組至少延長48.1%，僅使用PCC1治療只能略微延長生存期。值得注意的是：在本研究中，適當劑量的MIT和pcc1并沒有顯著干擾免疫系統的完整性或關鍵器官的組織穩態，即抗衰老藥物聯合常規化療有可能在不引起嚴重全身毒性的情況下增強腫瘤反應。

此后，研究者們分別研究并發現了：通過PCC1治療去除衰老細胞可減輕生理功能障礙，維持衰老小鼠的生理功能并延長其生存期。并且，間歇性給藥PCC1可延長老年小鼠的健康期和壽命，它們的剩余壽命延長了60%，或者說，總壽命提高了9%。每2周(雙周)一次經PCC1治療，連續4個月的年輕和老年小鼠腎臟SA-β-Gal染色顯示：老齡動物的腎、肝、肺和前列腺中SA-β- gal陽性衰老細胞百分比顯著升高，經PCC1治療后逆轉。

 

綜上所述，研究者們利用天然來源的藥物成分，為延長健康壽命和治療年齡相關病理開辟了一條新的途徑，證實了PCC1抗衰老作用，為進一步轉化和臨床開發提供了良好的支持，同時為緩解機體衰老、延長健康壽命等生物醫學領域開創了新的方向。