Science：發現新冠病毒S蛋白的一個亞油酸結合口袋，為開發阻止這種病毒感染的藥物奠定基礎

來源：作者：人氣：-發表時間：2020-09-27 14:29:00【大中小】

新型冠狀病毒SARS-CoV-2導致2019年冠狀病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。在一項新的研究中，來自英國布里斯托大學等研究機構的研究人員發現SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）中的一個可用于阻止這種冠狀病毒感染人體細胞的藥物可靶向口袋（druggable pocket，即這個S蛋白中的口袋可通過藥物進行靶向結合）。他們表示，這些發現可能有助于戰勝當前的COVID-19流行病，而且靶向這個新發現的口袋的小分子抗病毒藥物可能有助于消除這種疾病。相關研究結果于2020年9月21日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Free fatty acid binding pocket in the locked structure of SARS-CoV-2 spike protein”。論文通訊作者為布里斯托大學的Christiane Schaffitzel教授和馬克斯-普朗克布里斯托最小生物學中心的Imre Berger教授。

SARS-CoV-2病毒表面裝飾著多個拷貝的S蛋白。S蛋白在這種病毒感染中起著至關重要的作用。S蛋白與人體細胞表面結合，使得這種病毒能夠進入宿主細胞并開始復制，從而造成廣泛的損害。

在這項突破性的研究中，這些研究人員使用了一種強大的成像技術--電子低溫顯微鏡（cryo-EM），以近原子分辨率分析了SARS-CoV-2 S蛋白。在甲骨文公司（Oracle）高性能云計算的支持下，他們生成了SARS-CoV-2 S蛋白的三維結構，這樣他們能夠深入到S蛋白的內部，從而識別它的分子組成。

出乎意料的是，這些研究人員的分析發現在S蛋白內的一個特制的口袋里，埋藏著一個小分子---亞油酸（LA）。LA是一種游離脂肪酸，是許多細胞功能不可或缺的物質。人體不能產生LA。相反，身體通過飲食吸收這種必需的分子。耐人尋味的是，LA在炎癥和免疫調節中起著至關重要的作用，而這兩者都是COVID-19疾病進展的關鍵因素。LA還能夠維持肺部中的細胞膜，以便我們能夠正常呼吸。

Berger教授說，“我們真地對我們的發現及其意義感到困惑。LA在COVID-19患者體內失去控制的許多功能中起著核心作用，這種失去控制會造成可怕的后果。根據我們的數據，正是這種病毒造成這一切混亂，它緊緊抓住了這種分子，從而基本上解除了人體的大部分防御能力。”

Schaffitzel教授解釋道，“從其他疾病中，我們知道，改變LA代謝途徑可以引發系統性炎癥、急性呼吸窘迫綜合征和肺炎。這些病理癥狀在患有嚴重COVID-19的患者中都能觀察到。最近一項針對COVID-19患者的研究顯示，這些患者血清中的LA水平明顯降低。”

Berger教授補充道，“我們的發現首次揭示了LA、COVID-19病理表現和這種病毒本身之間存在直接的關聯性。如今的問題是如何將這種新知識轉化為抵抗這種病毒本身，并戰勝這種流行病。”

人們有理由抱有希望。在引起普通感冒的鼻病毒中，人們利用類似的口袋開發出了強效的小分子，這些小分子與這個口袋緊密結合，扭曲了鼻病毒的結構，從而阻止了它的感染性。這些小分子在人體臨床試驗中被成功用作抗病毒藥物，在臨床上戰勝了鼻病毒。在這項新的研究中，這些研究人員根據他們的數據，樂觀地認為，現在可以采取類似的策略來開發針對SARS-CoV-2的小分子抗病毒藥物。

Schaffitzel教授說，“COVID-19繼續造成大范圍的破壞，在缺乏有效的疫苗的情況下，我們還必須尋找其他方法來對抗這種疾病。如果我們看一下HIV病毒，經過30年的研究，最后起作用的是一種抑制這種病毒的小分子抗病毒藥物混合物。我們在SARS-CoV-2 S蛋白內發現了一個藥物可靶向的口袋，這可能會導致人們開發出新的抗病毒藥物，以便在這種冠狀病毒進入人體細胞之前就將抑制和消滅它，牢牢地阻止病毒感染。”