TNF-α：歷久彌新的促炎細胞因子靶點

來源：作者：人氣：-發表時間：2022-03-11 09:44:00【大中小】

TNF-α是目前市場價值較高的生物藥靶點之一，相關的原研生物藥近十年來的銷售總額持續增長，尤其是TNF-α抑制劑在風濕類疾病治療中的重要作用。但是一些副作用也使得此類藥物的臨床應用受到限制。國內外的科研人員探索TNF抑制劑炎性關節疾病精準治療的腳步也從未停止，一直在研究TNF-α及其抑制劑的相關機制，以求“靶握精準”，找到更佳的治療策略。

何為TNF-α？

TNF-α即腫瘤壞死因子，也被稱作cachectin和TNFSF1A，是TNF超家族的配體。它是一種多效細胞分子，在炎癥、細胞凋亡和免疫系統發育中起著核心作用。 TNF-α由巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞、CD4 +T細胞NK細胞分泌。許多轉化細胞系分泌TNF-α。TNF-α屬于促炎細胞因子，參與正常炎癥反應和免疫反應，可以協同調節其它細胞因子的產生、細胞存活和死亡來協調組織的穩態。

TNF-α存在兩種生物活性形式：跨膜形（tmTNF-α）和分泌形（sTNF-α）。在許多病理狀態下產生增多，包括敗血癥、惡性腫瘤、心臟衰竭和慢性炎性疾病。TNF-α也可以由腫瘤相關微環境中的惡性細胞和免疫細胞產生，其作為內源性腫瘤啟動子，通過產生炎癥生態環境來促進惡性疾病的進展。

TNF-α對各種腫瘤細胞有細胞毒性，是介導細菌感染的免疫應答的一個重要因素。在感染性休克、自身免疫疾病、風濕性關節炎、炎癥和糖尿病也扮演了重要的角色。

TNF-α的作用機制及生理功能

TNF-α在炎癥級聯反應的上游啟動階段，是Th1信號通路關鍵的細胞因子，可以誘導膠質形成細胞和血管內皮細胞表達細胞間粘附分子（ICAM-1），促使活化的中性粒細胞和T細胞由表皮向真皮遷移。TNF-α也參與Th17信號通路，與樹突狀細胞和組織細胞相互作用產生IL-12和IL-23；IL-23參與初始T細胞分化成Th17細胞的過程，隨后Th17細胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22、IL-26和TNF-α；上調的Th22細胞增加了IL-22和TNF-α分泌，導致IL-22刺激角質形成細胞的增殖。

TNF-α的生物學功能多種多樣，作用機制也比較復雜，一方面對某些類型的感染具有抵抗力，另一方面會導致病理并發癥，這可能與激活的各種信號通路有關。TNF-α可通過激活中性粒細胞和血小板、增強巨噬細胞/NK細胞的殺傷能力以及刺激免疫系統來增強感染抵抗力，還可在多種自身免疫性疾病中發揮病理作用，如移植物抗宿主排斥反應和類風濕性關節炎。TNF-α具有抗惡性細胞毒性，在動物模型中與干擾素聯合使用，可治愈侵襲性非免疫原腫瘤。TNF-α還參與生理性睡眠調節。服用外源性TNF-α可誘導睡眠增加。

TNF-α與跨膜TNFR相互作用，通過獨特而復雜的信號通路控制細胞生存或誘導細胞凋亡。TNF-α介導激活TNFR1調節多種過程通過細胞凋亡決定細胞命運。通過NF-κB信號途徑激活TNFR2會起到細胞保護重要作用。所有有核細胞都表達TNF受體。

TNF-α相關研究

促炎和抗炎細胞因子能調控免疫系統的功能，比如增強TNF-α合成，與關節炎或炎癥性腸道疾病發展有關，因此TNF-α成為重要的藥物靶點。抗TNF-α治療在關節炎、銀屑病、炎癥性腸病和其他一些炎癥性疾病中取得了不同程度的成功。值得注意的是，TNF-α是人體正常的免疫分子之一。因此，未來的研究可能會開發出一種保護細胞免疫系統但選擇性阻斷TNF-α作用的藥物組合，以便在長期內克服抗TNF-α治療的副作用。