線粒體移植的替代方案

來源：生物谷作者：人氣：-發表時間：2015-04-27 09:03:00【大中小】

線粒體是密切與能量代謝相關的細胞器，無論是細胞的成活(氧化磷酸化)和細胞死亡(凋亡)均與線粒體功能有關，特別是呼吸鏈的氧化磷酸化異常與許多人類疾病有關。流行的觀點認為，線粒體在進化史上是一種細菌，被其他細胞捕獲吞噬后變成一個細胞器。線粒體具有產生能量物質ATP的能力，也擁有自己獨立于細胞核的遺傳基因，當然在進化過程中已經失去部分基因，需要依靠細胞核的基因協助編碼一些功能蛋白。例如人類的線粒體只有37個基因。

線粒體是細胞內除細胞核以外攜帶遺傳信息的細胞器，正因為如此，如果線粒體內遺傳信息發生突變，就會發生線粒體病。線粒體病是遺傳缺損引起線粒體代謝酶缺陷，致使ATP合成障礙、能量來源不足導致的一組異質性病變。線粒體基因由于復制周期短，出現突變的幾率是細胞核基因的1000倍。大約5000名新生兒中就會出現1名因為線粒體基因突變導致的疾病。

線粒體基因突變會影響線粒體功能，導致一些能量需求大的組織器官如腦和肌肉的功能異常。Luft等(1962)首次報道一例線粒體肌病，生化研究證實為氧化磷酸化脫耦聯引起。Anderson(1981)測定人類線粒體DNA(mtDNA)全長序列，Holt(1988)首次發現線粒體病患者mtDNA缺失，證實mtDNA突變是人類疾病的重要病因，建立了有別于傳統孟德爾遺傳的線粒體遺傳新概念。根據線粒體病變部位不同可分為： 1.線粒體肌病侵犯骨骼肌為主。 2.線粒體腦肌病同時侵犯骨骼肌和中樞神經系統。3.線粒體腦病侵犯中樞神經系統為主。

線粒體基因和細胞核最大的區別是只能來自母親的卵細胞，出現這種現象的具體原因目前仍在研究中。科學家根據這一特征，采用線粒體移植技術避免這種孩子出生，基本思路就是將母親的線粒體更換為其他健康女性的線粒體，這樣出生的孩子理論上有兩個母親一個父親。

最近科學家采用另外一種技術，就是設法對突變的線粒體基因進行中和，這一研究的基本思路是保留有害基因的同時，給機體提供一定比例的正常線粒體，最近關于中國學者對人類胚胎基因修改的研究已經引起了國際學術界的爭論，對線粒體進行修改，如果從將來應用角度考慮，將來必然和細胞核基因修飾面臨類似的爭議。不過這比較屬于補充性方案，相對的倫理學問題會比較少。

加州索爾克生物研究所Alejandro Ocampo等的最新研究在4月23日發表在《細胞》雜志上，其基本思路就是將發生突變的線粒體進行選擇性破壞，保留正常的線粒體。

雖然線粒體異常可導致疾病，但并不是所有線粒體都存在異常，產生疾病的可能性往往決定于突變線粒體在所有線粒體中的比例。Ocampo和他的同事發育生物學家 Juan Carlos Izpisua Belmonte意識到，如果減少卵細胞或受精卵細胞內線粒體突變的比例，應該能減少這類遺傳病的發生率。于是他們采用細胞注射技術將RNA片段注射到卵細胞或受精卵細胞內，這種RNA片段能產生切割DNA的核酸內切酶，核酸內切酶能尋找到特定的突變線粒體基因，通過切割破壞這些目標突變線粒體基因。Ocampo和Izpisua Belmonte用小鼠卵細胞和受精卵進行實驗，這種細胞內擁有來自兩種不同種系小鼠的線粒體。將設計好的可以產生核酸內切酶的RNA片段注射到細胞內后，結果發現只對其中一種種系小鼠的線粒體進行選擇性破壞，通過將這種受精卵移植到代孕小鼠可生出健康的小鼠，對這些小鼠胎兒的檢測發現，大約60%的目標種系小鼠的線粒體被選擇性破壞。

隨后他們實驗將小鼠卵細胞內融合進來自人類患者的突變線粒體，對這些細胞內人類突變線粒體進行選擇性破壞，結果發現能清洗掉20-50%的突變線粒體。

當然這一技術距離應用尚待時日，對人類生殖細胞和胚胎細胞進行基因修飾在許多國家是非法的，也被認為不符合倫理學的行為。最近許多學者提出倡議，應該先制定好形成法律和倫理學規范后再進行著類研究。Izpisua Belmonte和 Ocampo正在等待倫理學授權后進行人類細胞研究。

英國劍橋大學分子生物學家Michal Minczuk認為，科學家需要證明這種基因修飾不會對胚胎造成破壞。大量胚胎細胞線粒體破壞后，胚胎移植存活率會下降。

加拿大麥吉爾大學分子遺傳學家Eric Shoubridge認為，對人類線粒體病來說，用這種方法的難度比較大，因為人類線粒體病一般存在多種類型的DNA突變。

Izpisua Belmonte認為，這種注射RNA的方法比較起線粒體移植簡單地多，不容易造成卵細胞的破壞，因此相對容易被臨床接受。