研究發現，鈣通道阻滯劑是逆轉肌強直性營養不良肌肉無力的關鍵

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-01-04 11:12:00【大中小】

摘要：新的研究已經確定了在1型肌強直性營養不良(DM1)中發現的肌肉功能障礙背后的特定生物學機制，并進一步表明鈣通道阻滯劑可以逆轉該疾病動物模型中的這些癥狀

新的研究已經確定了在1型肌強直性營養不良(DM1)中發現的肌肉功能障礙背后的特定生物學機制，并進一步表明鈣通道阻滯劑可以逆轉該疾病動物模型中的這些癥狀。研究人員認為，這類廣泛用于治療多種心血管疾病的藥物有望成為DM1的未來治療方法。

羅切斯特大學醫學中心(URMC)藥理學、生理學和神經內科的助理教授John Lueck博士說:“我們研究的主要發現是，鈣和氯離子聯合通道病變是高度有害的，并且在該疾病中發現的肌肉功能損害中起著核心作用。”“我們的研究還表明，臨床上常見的鈣通道阻滯劑可能會減輕DM1的肌肉損傷，鈣通道調節是一種潛在的治療策略。”Lueck是該研究的主要作者，該研究發表在《臨床研究雜志》上。

圖1 維拉帕米減輕強直性肌營養不良小鼠模型中的氯和鈣雙通道病變

有毒RNA會破壞肌肉功能

肌強直性營養不良癥是最常見的肌肉營養不良癥之一。患有此病的人肌肉無力，肌肉長時間緊張(肌強直)，使用后難以放松肌肉。這種疾病還會影響眼睛、心臟和大腦，最終導致行走、吞咽和呼吸困難。

20多年前，馬里蘭大學醫學院的神經學家查爾斯·桑頓(Charles Thornton)和其他人發現了一種基因缺陷——一種導致19號染色體上數千個密碼重復的“口吃”——是如何產生DM1的。隨著時間的推移，這種重復擴增變得越來越長，導致異常RNA的產生，這些異常RNA積聚在細胞核中，并影響許多其他RNA的正常加工。桑頓是目前這項研究的合著者之一，這項研究是盧克和桑頓實驗室合作進行的。

這種有毒的RNA特異性地破壞了肌肉盲樣(MBNL)蛋白的功能，這些蛋白負責調節對維持健康肌肉功能至關重要的轉錄物的剪接。除此之外，這些剪接缺陷損害了鈣和氯通道受體的功能，鈣和氯通道是肌肉細胞中幫助將運動神經元的電信號轉化為肌肉細胞內化學信號的通道。具體來說，儲存的鈣的釋放導致肌肉細胞收縮，這一過程被稱為興奮-收縮耦合(ECC)，同時降低化學物質的濃度使細胞去極化并使其放松。

鈣通道阻滯劑來拯救我們

Lueck和他的同事們對理解這個循環特別感興趣，因為它有可能解釋DM1的肌肉功能障礙。第一個挑戰是專注于疾病對肌肉的影響，并消除有毒RNA造成的數十種其他缺陷的“噪音”。“強直性肌營養不良是一種非常復雜的疾病，你幾乎可以把它想象成許多疾病的集合，”Lueck說。為了實現這一目標，研究小組創建了一個小鼠模型，模擬了DM1中與鈣和氯離子通道相關的基因中的四種剪接缺陷。這些小鼠表現出嚴重的肌強直、肌肉無力、活動能力受損、呼吸缺陷和壽命明顯縮短。

鈣通道參與肌肉功能障礙提供了機會，靶鈣通道阻滯劑被廣泛用于治療高血壓、心律失常和偏頭痛等疾病。當研究小組用維拉帕米(一種用于治療高血壓和胸痛的鈣通道阻滯劑)治療小鼠時，小鼠迅速恢復了肌肉功能，并開始與健康的野生型同類相似。這些發現可能多年的近距離觀察動物的莉莉思科,在Lueck實驗室研究生誰是這項研究的第一作者。

研究人員很快強調，維拉帕米不適合治療人類DM1，因為它有潛在的心臟副作用。“我們認為鈣通道是一個新的治療靶點，如果我們能正確地定位它，從藥理學上講，它將改善肌肉功能和健康。我們現在的目標是找到合適的、安全的鈣通道阻滯劑，我們相信它是存在的。”

其他合著者包括來自URMC的Matthew Sipple和Katherine Edwards。這項研究得到了國家綜合醫學科學研究所、國家推進轉化科學中心、國家神經疾病和中風研究所、國家關節炎、肌肉骨骼和皮膚疾病研究所以及肌強直性營養不良基金會的資助。

參考資料

[1] Verapamil mitigates chloride and calcium bi-channelopathy in a myotonic dystrophy mouse model


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