修飾性PEG在緩釋和控釋藥物及生物醫藥領域的應用
聚乙二醇修飾研究及應用進展
修飾性PEG又叫修飾性聚乙二醇，是經過化學修飾基團或者生物活性基團修飾的PEG。在藥物開發研究中，為了增加蛋白或多肽藥物在體內半衰期，降低免疫原性，同時增加藥物的水溶性，將活化的聚乙二醇通過化學方法偶聯到蛋白、多肽、小分子有機藥物和脂質體上。藥物經PEG修飾后，往往會具有以下優點：
1、更長的半衰期
2、較低的最大血藥濃度
3、血藥濃度波動較小
4、較少的酶降解作用
5、較少的免疫原性及抗原性
6、較小的毒性
7、更好的溶解性
8、用藥頻率減少
9、提高病人的依從性，提高生活質量，降低治療費用
10、脂質體對腫瘤有更強的被動靶向作用。
2、較低的最大血藥濃度
3、血藥濃度波動較小
4、較少的酶降解作用
5、較少的免疫原性及抗原性
6、較小的毒性
7、更好的溶解性
8、用藥頻率減少
9、提高病人的依從性，提高生活質量，降低治療費用
10、脂質體對腫瘤有更強的被動靶向作用。
1、對蛋白質類藥物修飾的研究及應用進展
蛋白質類藥物主要包括細胞因子、酶、抗體、激素等一些具有特殊功能的蛋白質。由于天然或重組的未經修飾的蛋白質類藥物具有半衰期短、有一定的免疫原性、溶解度低、毒副作用大等缺點，從而減弱了其臨床效果。PEG修飾蛋白質藥物可以延長藥物的半衰期、降低免疫原性，同時盡量保留其生物活性。藥物，經過聚乙二醇(PEG)修飾的蛋白質比未修飾的蛋白質更有效。PEG對蛋白藥物修飾途徑主要有氨基修飾（包括N端氨基的酰化修飾、賴氨酸側鏈氨基的酰化修飾、N端氨基的烷基化修飾）、羧基修飾、巰基修飾，還有其它如控制pH實現SC-mPEG選擇性修飾蛋白質中的組氨酸側鏈的咪唑基團和用谷氨酰胺轉氨酶將mPEG-NH2轉移到蛋白質的谷氨酰胺側鏈上，實現對谷氨酰胺的選擇性修飾，其中主要是對N末端或賴氨酸側鏈氨基進行酰化修飾。
目前，國內外對PEG修飾蛋白質類藥物的研究主要集中于腺苷脫氨酶、天冬酰胺酶、干擾素、粒細胞集落刺激因子、白細胞介素、腫瘤壞死因子、超氧化物歧化酶、水蛭素、尿激酶、血紅蛋白、單克隆抗體等。其中腺苷脫氨酶、天冬酰胺酶、粒細胞集落刺激因子、以及兩種亞型A干擾素的PEG修飾物已獲美國食品和藥物管理局(FDA)批準上市，更有40多個藥物正在進行臨床研究。
PEG還可以對蚓激酶、SOD、木瓜凝乳蛋白酶、G-CSF、pal酶、A蛋白、B蛋白、蛋白質半胱氨酸等進行修飾。
2、肽類化合物PEG修飾的研究進展
肽類化合物PEG修飾的研究晚于蛋白質的相關研究，近年來也取得了一些進展，如畦降鈣素、表皮生長因子的PEG修飾產物的半衰期和生物活性顯著高于原型藥物。尤其是肽類化合物在聚乙二醇定點修飾方面較蛋白質更易于實現。
在肽類化合物的PEG修飾研究中應用普遍的是mPEG，先在mPEG的末端引入羧基、氨基或其它活性基團，或者制備經mPEG修飾的氨基酸衍生物，再利用固相或液相法將其偶聯到肽序列中去，實現對多肽的N端，C端及某些氨基酸側鏈的聚乙二醇化修飾。
3、PEG修飾脂質體
脂質體是目前轉運各種藥物進入細胞的有效的載體之一,這些藥物可以是化學合成藥、天然提取物、蛋白質、多肽和基因藥物。普通免疫脂質體由于在血液中的循環半衰期短，易于被清除，限制了其發展。PEG修飾的長循環脂質體，增加了脂質體的血液循環時間，不但能夠逃避網狀內皮系統的捕獲，還能提高脂質體的被動靶向性。已經被廣泛用于脂質體藥物制劑。
弱堿性藥物阿霉素、長春新堿、米托蒽醌和環丙沙星等都可以應用pH梯度法載入脂質體內，包封率幾乎達到100％，并且載藥量遠遠大于臨床需要的濃度。制備的聚乙二醇脂質體藥物粒徑可控。
PEG修飾后的阿霉素脂質體較原型藥物相比：降低了心臟毒性，增強了病人的耐受性，在體內發揮控釋和靶向藥物的作用，已批準用于治療Kaposi's肉瘤和早期的卵巢癌。
4、PEG修飾有機小分子藥物
很多小分子藥物，目前以抗腫瘤藥物為多，采用PEG修飾技術，聚乙二醇支載小分子，可以把它的許多優良性質也隨之轉移到結合物中，使該聚合物具有優異的生物相容性，在體內能溶于組織液中，能被機體迅速排出體外而不產生任何毒副作用。
采用PEG修飾技術的小分子藥物主要有：紫杉醇、喜樹堿、阿霉素、阿糖胞昔、鬼臼毒素等。很多抗腫瘤藥物通過高分子量PEG修飾，能夠達到腫瘤組織的被動靶向給藥。PEG修飾途徑主要是將PEG與這些小分子藥物上的-OH，-NH2，-COOH相偶聯，如待修飾的小分子藥物不具備這些功能基團，可通過化學方法引入。
PEG修飾的喜樹堿已進入Ⅰ期臨床試驗，適當的PEG修飾后的紫杉醇較修飾前有更好的治療效果、溶解性、選擇性和半衰期。
5、其它他應用
PEG修飾親和配體和輔因子在含水的兩相分配系統中應用，用于生物大分子和細胞的純化和分析。
PEG修飾糖類可作為新的藥物材料、藥物載體。
寡核苷酸PEG化可以增加溶解度，增加對核酸酶的抵抗和細胞膜穿透性。
生物材料PEG化可以減少血栓形成，降低蛋白質和細胞黏附性。
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