腸道細(xì)菌代謝物促進(jìn)樹突狀細(xì)胞捕獲抗原

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2023-11-01 10:21:00【大中小】

摘要：樹突狀細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，它捕獲抗原并將其呈遞給T細(xì)胞，從而激活免疫反應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)著這一過程中的一個關(guān)鍵步驟，即樹突“臂”的延伸。

樹突狀細(xì)胞在哺乳動物免疫系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用。這些細(xì)胞存在于整個人體中，已知它們可以利用樹突這種可擴展的“手臂”捕獲異物，即抗原。一旦被捕獲，樹突狀細(xì)胞將這些物質(zhì)呈遞給免疫T細(xì)胞，從而啟動免疫反應(yīng)。樹突狀細(xì)胞對環(huán)境有反應(yīng)，能夠動態(tài)改變其形態(tài)和其他屬性。例如，腸粘膜(內(nèi)層)的樹突狀細(xì)胞通過將其樹突穿過上皮(最外層)并進(jìn)入腸腔(內(nèi)腔)來捕獲有害細(xì)菌。然而，它們發(fā)揮作用的確切機制尚不清楚。

在2023年8月30日發(fā)表在《FEBS雜志》上的一項研究中，日本岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)、牙科和制藥科學(xué)研究生院的Kazuyuki Furuta副教授、Takuho Inamoto先生、Kazuya Ishikawa博士和Chikara Kaito博士領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(SCFAs)負(fù)責(zé)啟動樹突細(xì)胞向腸腔延伸。

圖1 腸道細(xì)菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(SCFAs)負(fù)責(zé)啟動樹突細(xì)胞向腸腔延伸

短鏈脂肪酸是一組含有6個或更少碳原子的脂肪酸，在腸道中濃度很高。研究小組發(fā)現(xiàn)，乙酸、丙酸、丁酸和戊酸等短鏈脂肪酸通過抑制一種叫做組蛋白去乙酰化酶的酶來誘導(dǎo)樹突伸長。抑制組蛋白去乙酰化酶導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞肌動蛋白骨架重組，引起形態(tài)學(xué)改變。為了得到這些發(fā)現(xiàn)，研究小組在實驗室環(huán)境中檢查了SCFAs對樹突狀細(xì)胞系(DC2.4細(xì)胞)和小鼠骨髓源性樹突狀細(xì)胞(BMDCs)的影響。

這篇文章研究了短鏈脂肪酸（SCFAs）對樹突狀細(xì)胞（dendritic cells）樹突伸長的影響。樹突狀細(xì)胞通過呈現(xiàn)病原體衍生的分子來激活免疫反應(yīng)，而樹突則有助于外來抗原的攝入或向T細(xì)胞呈遞抗原。短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸和戊酸，雖然對免疫反應(yīng)有多種影響，但其對樹突狀細(xì)胞樹突形成的影響尚不清楚。

該研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs能誘導(dǎo)樹突伸長，這種伸長可以通過抑制Src家族激酶（SFK）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、Rho家族GTP酶（Cdc42、Rac1）或肌動蛋白聚合的抑制劑來減少，這表明SCFAs通過激活SFK/PI3K/Rho家族GTP酶信號通路促進(jìn)肌動蛋白聚合，從而推動樹突伸長。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)SCFAs的受體GPR43和GPR109a的激動劑并不能促進(jìn)樹突伸長。相比之下，包括曲古抑菌素A在內(nèi)的組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDAC）能促進(jìn)DC2.4細(xì)胞的樹突伸長，而這種促進(jìn)作用會被抑制SFK/PI3K/Rho家族GTP酶信號通路或肌動蛋白聚合所降低。

最后，研究還發(fā)現(xiàn)用戊酸處理的DC2.4細(xì)胞增強了可溶性蛋白、不可溶性珠子和金黃色葡萄球菌的攝入。并且，用戊酸處理還能增強骨髓來源的樹突狀細(xì)胞中主要組織相容性復(fù)合體II類介導(dǎo)的抗原呈遞。

“我們的研究首次證明了SCFAs通過抑制組蛋白去乙酰化酶誘導(dǎo)樹突伸長。此外，由于病原體攝取增加，被scfa激活的樹突狀細(xì)胞表現(xiàn)出更強的免疫反應(yīng)，”Furuta博士解釋說。

在進(jìn)行進(jìn)一步分析后，研究小組發(fā)現(xiàn)，用戊酸處理樹突狀細(xì)胞會導(dǎo)致可溶性蛋白質(zhì)、不溶性小珠和金黃色葡萄球菌的攝取增加。相比之下，用戊酸治療BMDCs可增強其抗原遞呈能力。還觀察到SCAFs通過刺激參與肌動蛋白細(xì)胞骨架重組的信號通路(負(fù)責(zé)細(xì)胞運動和細(xì)胞形態(tài)的力量)來激活樹突伸長。那么，這些發(fā)現(xiàn)意味著什么呢?“我們的發(fā)現(xiàn)可能被用來識別產(chǎn)生SCFAs的有益腸道細(xì)菌，以激活免疫反應(yīng)并幫助預(yù)防疾病。此外，我們發(fā)現(xiàn)的樹突延伸機制可以作為開發(fā)藥物的靶標(biāo)來人為地調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，”Furuta博士說。

通過揭示SCFAs觸發(fā)樹突伸長的確切機制，這項研究為直接靶向樹突細(xì)胞的新藥鋪平了道路。我們迫不及待地想看到這些新的治療方法!

這些研究結(jié)果表明，SCFAs通過抑制HDAC，刺激SFK/PI3K/Rho家族通路并激活肌動蛋白聚合，從而促進(jìn)樹突伸長，增加樹突狀細(xì)胞中的抗原攝取和呈遞。這可能對理解免疫反應(yīng)中的樹突狀細(xì)胞行為有重要意義，也可能為免疫治療提供新的思路。

參考資料

[1] Short‐chain fatty acids stimulate dendrite elongation in dendritic cells by inhibiting histone deacetylase.