Cell子刊：相同的突變?yōu)楹萎a(chǎn)生不同類型的白血病
摘要：白血病患者要通過基因分析來鑒定突變并選擇最合適的治療方法
髓系白血病是侵襲性最強的血癌之一，生存率很低。如今，白血病患者要通過基因分析來鑒定突變并選擇最合適的治療方法。然而，即使是帶有相同突變的患者，疾病進展和對治療的應(yīng)答也可能存在很大差異。
細胞起源的差異也許能夠解釋這些現(xiàn)象，但傳統(tǒng)的檢測方法分辨率低，無法區(qū)分克隆上異質(zhì)的干細胞和祖細胞亞群。
圖1 預(yù)先存在的干細胞異質(zhì)性決定了克隆對白血病驅(qū)動突變獲得反應(yīng)西班牙巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所（IRB Barcelona）的研究人員近日開發(fā)出一種名為STRACK的新方法，能夠追蹤獲得癌癥突變前后的克隆動態(tài)和基因表達。
這篇題為“Pre-existing stem cell heterogeneity dictates clonal responses to the acquisition of leukemic driver mutations”的論文于2月25日發(fā)表在《Cell Stem Cell》雜志上。
這標志著我們在認識這些癌癥的巨大多樣性方面又向前邁進了一步，并強調(diào)了分析突變前細胞“狀態(tài)”的重要性。
為了開展這項研究，研究人員開發(fā)了STRACK技術(shù)（重組酶激活和克隆動力學(xué)同步追蹤）。STRACK利用基因條形碼來追蹤每個細胞，并監(jiān)測其在獲得突變前后的行為。
共同第一作者、巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所的Indranil Singh博士和Daniel Fernández Pérez博士表示：“這種方法使我們首次將每個細胞的初始狀態(tài)與后來的癌癥特征聯(lián)系起來。”
此外，小鼠模型的使用讓他們能夠在完全生理的環(huán)境下研究這一過程，并具有可控的遺傳特征，這加強了研究結(jié)果的意義。
圖2 體外造血干細胞擴增培養(yǎng)中的狀態(tài)-命運分析
研究人員利用小鼠模型研究了兩種白血病突變（Dnmt3a-R878H和Npm1c），發(fā)現(xiàn)它們在不同干細胞狀態(tài)下的影響差異很大。
他們鑒定出兩種細胞克隆——一種對炎癥刺激“更強硬”，另一種則更“敏感”。這個早期的特征影響了細胞獲得致癌突變后的疾病發(fā)展。
研究人員解釋說：“通過獲得突變，這兩種細胞狀態(tài)都可以引起白血病，但具有不同的生物學(xué)特性，對治療的應(yīng)答方式也不同。”
這項研究得出的結(jié)論表明，對于白血病來說，僅僅確定基因突變還不足以確定最合適的治療方法。在預(yù)測腫瘤類型及其對治療的應(yīng)答時，細胞的“初始狀態(tài)”至關(guān)重要，包括它們對反復(fù)炎癥或表觀遺傳變化的反應(yīng)。
這些發(fā)現(xiàn)也許適用于其他類型的癌癥，因為不同組織中的細胞也會積累炎癥或其他損傷的“記憶”，從而影響它們的行為。了解這些因素以及突變，將有助于開發(fā)更加個性化的治療方法和預(yù)防策略，重點是避免容易導(dǎo)致侵襲性疾病發(fā)展的習(xí)慣。
參考資料
[1] Pre-existing stem cell heterogeneity dictates clonal responses to the acquisition of leukemic driver mutations
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