Nature：未知的補償機制——細胞如何處理額外的染色體
摘要：癌細胞或致病酵母菌可以利用額外的染色體逃避治療，并產生抗藥性。
健康人體細胞的 DNA共有 26 條染色體。額外的染色體通常會導致有害的基因失衡。
對于生物體來說，額外的染色體通常是一個問題，可能會破壞發育或導致疾病。但有些細胞反而受益——例如，癌細胞或致病酵母菌可以利用額外的染色體逃避治療，并產生抗藥性。來自柏林夏里特大學的一組研究人員現在已經破譯了酵母是如何設法彌補這種基因失衡的。他們的研究結果發表在Nature雜志上，這可能會為治療耐藥腫瘤或真菌感染提供新方法。
圖1 天然蛋白質組多樣性將非整倍體耐受性與蛋白質周轉聯系起來
典型的健康人類細胞恰好有兩份23條染色體，人的所有遺傳信息都存儲在染色體中。如果在細胞分裂過程中出現錯誤，導致一條染色體復制三個或更多，麻煩就出現的：存在于重復染色體上的基因總體上被“讀取”得更頻繁，因此它們的產物——蛋白質，會達到異常水平。這可能會破壞生物體的發育，就像唐氏綜合癥這樣的三體病一樣，或者使生物體無法生存。這使得非整倍體(醫學術語，指染色體數量異常)成為流產的常見原因。
然而，令人驚訝的是，也有一些細胞和生物體已經學會了如何處理過多的基因，甚至從中受益。例如，一些癌細胞可以利用額外的染色體來更好地抵抗腫瘤藥物，并在治療后繼續生長。非整倍體在酵母(一種單細胞真菌)中也很常見，據估計，五分之一的烘焙酵母或釀酒酵母的天然菌株都有一組異常的染色體。
所有的蛋白質交換更快
多年來，研究人員一直在研究這些細胞是如何處理額外的染色體的。由生物化學研究所所長Markus Ralser教授領導的一個研究小組現在已經在一種酵母的基礎上追蹤了一種以前未知的補償機制。“我們能夠證明自然產生的非整倍體酵母細胞通過更快地交換所有蛋白質來緩沖有害蛋白質負擔，”Ralser解釋說。
在他們的研究中，研究人員將“基因健康”的酵母菌株與在實驗室中誘導非整倍體的菌株和從世界各地的各種環境中分離出來的、天生具有異常染色體數量的菌株進行了比較。與實驗室培養的菌株不同，天然菌株需要更長的時間來適應過多的染色體。對于研究的大約800個菌株中的每一個，研究人員確定了基因的活性和所有蛋白質的數量。為了做到這一點，他們利用了質譜法，一種可以用來測量單個樣品中數百種蛋白質的方法。對這些大量數據的分析表明，大多數長期處于非整倍體狀態的菌株已經補償了額外染色體編碼的蛋白質，這意味著這些蛋白質的水平與健康酵母更相似。
然后研究小組研究了酵母是如何做到這一點的。“我們的數據顯示，一個被稱為蛋白酶體系統的系統正在加速，這意味著細胞回收機器更加活躍，所以，有額外染色體的細胞全速運轉，產生很多，但它們分解這些產物的速度也更快。”該研究的第一作者、在慈善大學生物化學研究所工作的Julia Münzner博士解釋說。這減少了額外蛋白質的體積，盡管其他蛋白質的周轉也更快。研究人員懷疑，細胞有另一種方法來穩定非多余的蛋白質，使它們不會被過度破壞。
圖2 高通量蛋白質組學管道和跨組學數據集的組裝，用于研究天然酵母分離物中的非整倍體
一種解決耐藥性的方法
研究人員希望這項新發現可以作為對抗治療抵抗性腫瘤和真菌感染的一種方法。像癌細胞一樣，白色念珠菌等致病性酵母菌如果有額外的染色體，也會對藥物產生抗藥性。無法治愈的真菌感染可能是致命的。
“例如，可以想象使用藥物來減緩細胞中蛋白質的分解，這樣它們就可以重新處理升高的蛋白質負擔，”Ralser說。“這可能是防止治療耐藥性的一種方法。”為了使這種方法起作用，癌細胞和致病酵母必須應用類似于釀酒酵母耐受非整倍體的原理。找出答案是研究小組的下一個目標。
這項研究由Markus Ralser教授和 Judith Berman教授領導完成，Ralser擁有“愛因斯坦生物化學教授”的稱號。Berman是特拉維夫大學Shmunis生物醫學和癌癥研究學院實驗室的負責人。
參考資料
[1] Natural proteome diversity links aneuploidy tolerance to protein turnover
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