Nature：未知的補(bǔ)償機(jī)制——細(xì)胞如何處理額外的染色體

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-05-24 12:52:00【大中小】

摘要：癌細(xì)胞或致病酵母菌可以利用額外的染色體逃避治療，并產(chǎn)生抗藥性。

健康人體細(xì)胞的 DNA共有 26 條染色體。額外的染色體通常會(huì)導(dǎo)致有害的基因失衡。

對(duì)于生物體來說，額外的染色體通常是一個(gè)問題，可能會(huì)破壞發(fā)育或?qū)е录膊?。但有些?xì)胞反而受益——例如，癌細(xì)胞或致病酵母菌可以利用額外的染色體逃避治療，并產(chǎn)生抗藥性。來自柏林夏里特大學(xué)的一組研究人員現(xiàn)在已經(jīng)破譯了酵母是如何設(shè)法彌補(bǔ)這種基因失衡的。他們的研究結(jié)果發(fā)表在Nature雜志上，這可能會(huì)為治療耐藥腫瘤或真菌感染提供新方法。

圖1 天然蛋白質(zhì)組多樣性將非整倍體耐受性與蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)聯(lián)系起來

典型的健康人類細(xì)胞恰好有兩份23條染色體，人的所有遺傳信息都存儲(chǔ)在染色體中。如果在細(xì)胞分裂過程中出現(xiàn)錯(cuò)誤，導(dǎo)致一條染色體復(fù)制三個(gè)或更多，麻煩就出現(xiàn)的：存在于重復(fù)染色體上的基因總體上被“讀取”得更頻繁，因此它們的產(chǎn)物——蛋白質(zhì)，會(huì)達(dá)到異常水平。這可能會(huì)破壞生物體的發(fā)育，就像唐氏綜合癥這樣的三體病一樣，或者使生物體無法生存。這使得非整倍體(醫(yī)學(xué)術(shù)語，指染色體數(shù)量異常)成為流產(chǎn)的常見原因。

然而，令人驚訝的是，也有一些細(xì)胞和生物體已經(jīng)學(xué)會(huì)了如何處理過多的基因，甚至從中受益。例如，一些癌細(xì)胞可以利用額外的染色體來更好地抵抗腫瘤藥物，并在治療后繼續(xù)生長(zhǎng)。非整倍體在酵母(一種單細(xì)胞真菌)中也很常見，據(jù)估計(jì)，五分之一的烘焙酵母或釀酒酵母的天然菌株都有一組異常的染色體。

所有的蛋白質(zhì)交換更快

多年來，研究人員一直在研究這些細(xì)胞是如何處理額外的染色體的。由生物化學(xué)研究所所長(zhǎng)Markus Ralser教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組現(xiàn)在已經(jīng)在一種酵母的基礎(chǔ)上追蹤了一種以前未知的補(bǔ)償機(jī)制。“我們能夠證明自然產(chǎn)生的非整倍體酵母細(xì)胞通過更快地交換所有蛋白質(zhì)來緩沖有害蛋白質(zhì)負(fù)擔(dān)，”Ralser解釋說。

在他們的研究中，研究人員將“基因健康”的酵母菌株與在實(shí)驗(yàn)室中誘導(dǎo)非整倍體的菌株和從世界各地的各種環(huán)境中分離出來的、天生具有異常染色體數(shù)量的菌株進(jìn)行了比較。與實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的菌株不同，天然菌株需要更長(zhǎng)的時(shí)間來適應(yīng)過多的染色體。對(duì)于研究的大約800個(gè)菌株中的每一個(gè)，研究人員確定了基因的活性和所有蛋白質(zhì)的數(shù)量。為了做到這一點(diǎn)，他們利用了質(zhì)譜法，一種可以用來測(cè)量單個(gè)樣品中數(shù)百種蛋白質(zhì)的方法。對(duì)這些大量數(shù)據(jù)的分析表明，大多數(shù)長(zhǎng)期處于非整倍體狀態(tài)的菌株已經(jīng)補(bǔ)償了額外染色體編碼的蛋白質(zhì)，這意味著這些蛋白質(zhì)的水平與健康酵母更相似。

然后研究小組研究了酵母是如何做到這一點(diǎn)的。“我們的數(shù)據(jù)顯示，一個(gè)被稱為蛋白酶體系統(tǒng)的系統(tǒng)正在加速，這意味著細(xì)胞回收機(jī)器更加活躍，所以，有額外染色體的細(xì)胞全速運(yùn)轉(zhuǎn)，產(chǎn)生很多，但它們分解這些產(chǎn)物的速度也更快。”該研究的第一作者、在慈善大學(xué)生物化學(xué)研究所工作的Julia Münzner博士解釋說。這減少了額外蛋白質(zhì)的體積，盡管其他蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)也更快。研究人員懷疑，細(xì)胞有另一種方法來穩(wěn)定非多余的蛋白質(zhì)，使它們不會(huì)被過度破壞。

圖2 高通量蛋白質(zhì)組學(xué)管道和跨組學(xué)數(shù)據(jù)集的組裝，用于研究天然酵母分離物中的非整倍體

一種解決耐藥性的方法

研究人員希望這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)可以作為對(duì)抗治療抵抗性腫瘤和真菌感染的一種方法。像癌細(xì)胞一樣，白色念珠菌等致病性酵母菌如果有額外的染色體，也會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生抗藥性。無法治愈的真菌感染可能是致命的。

“例如，可以想象使用藥物來減緩細(xì)胞中蛋白質(zhì)的分解，這樣它們就可以重新處理升高的蛋白質(zhì)負(fù)擔(dān)，”Ralser說。“這可能是防止治療耐藥性的一種方法。”為了使這種方法起作用，癌細(xì)胞和致病酵母必須應(yīng)用類似于釀酒酵母耐受非整倍體的原理。找出答案是研究小組的下一個(gè)目標(biāo)。

這項(xiàng)研究由Markus Ralser教授和 Judith Berman教授領(lǐng)導(dǎo)完成，Ralser擁有“愛因斯坦生物化學(xué)教授”的稱號(hào)。Berman是特拉維夫大學(xué)Shmunis生物醫(yī)學(xué)和癌癥研究學(xué)院實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人。

參考資料

[1] Natural proteome diversity links aneuploidy tolerance to protein turnover