Nature子刊：tRNA修飾的細胞過程影響了瘧疾寄生蟲產生耐藥性的能力

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-05-20 13:10:00【大中小】

摘要：人類瘧疾的最致命的瘧原蟲惡性瘧原蟲(P. falciparum)正在對ART產生部分耐藥性。

瘧疾是一種蚊子傳播的傳染病，仍然是一個重大的全球健康威脅。2022年，全球有2.49億人罹患此病，60.8萬人死亡。以青蒿素(ART)為基礎的聯合療法通常被用作患者的一線治療方法，但是它們的有效性正受到威脅，因為導致人類瘧疾的最致命的瘧原蟲惡性瘧原蟲(P. falciparum)正在對ART產生部分耐藥性。

SMART突破性研究確定瘧疾寄生蟲耐藥性背后的機制

由瘧原蟲引起的瘧疾正在對以青蒿素為基礎的聯合療法產生耐藥性

這項研究發現，一種被稱為轉移核糖核酸(tRNA)修飾的細胞過程影響了瘧疾寄生蟲產生耐藥性的能力

這一突破性發現可以幫助研究人員開發對抗耐藥性的新藥，以及研究RNA修飾的更好工具

新加坡-麻省理工學院研究與技術聯盟(SMART)跨學科研究小組(IRG)的研究人員與麻省理工學院(MIT)、哥倫比亞大學歐文醫學中心(CUIMC)和新加坡南洋理工大學(NTU Singapore)合作，發現了瘧疾寄生蟲通過一種被稱為轉移核糖核酸(tRNA)修飾的細胞過程對抗瘧藥物——特別是青蒿素(ART)產生耐藥性的能力之間的聯系。tRNA修飾是一種通過改變細胞內的RNA分子，使細胞迅速對應激作出反應的機制。這一突破性發現促進了對瘧疾寄生蟲如何對藥物誘導的壓力作出反應并產生耐藥性的理解，并為開發對抗耐藥性的新藥鋪平了道路。

瘧疾是一種蚊子傳播的疾病，2022年全球有2.49億人感染瘧疾，造成60.8萬人死亡。以抗逆轉錄病毒療法為基礎的聯合療法，即將抗逆轉錄病毒療法衍生物與伴侶藥物結合起來，是治療無并發癥瘧疾患者的一線療法?？鼓孓D錄病毒藥物化合物有助于在治療的頭三天內減少寄生蟲的數量，而伴侶藥物則可消除剩余的寄生蟲。然而，導致人類瘧疾的最致命的瘧原蟲惡性瘧原蟲(P. falciparum)正在對抗逆轉錄病毒藥物產生部分耐藥性。這種部分耐藥性在東南亞廣泛存在，現在已在非洲發現。

在科學雜志《自然微生物學》上發表的一篇題為“tRNA修飾重編程有助于惡性瘧原蟲對青蒿素的耐藥性”的論文中，這組科學家記錄了這一新的發現——單個tRNA(一種參與將遺傳信息從RNA轉化為蛋白質的小RNA分子)的變化為瘧疾寄生蟲提供了克服藥物壓力的能力。這項研究描述了tRNA修飾如何改變寄生蟲對抗逆轉錄病毒療法的反應，并通過改變其蛋白質表達譜幫助它在抗逆轉錄病毒療法誘導的壓力下存活下來，從而使寄生蟲更耐藥?？鼓孓D錄病毒藥物的部分耐藥性導致在接受以抗逆轉錄病毒藥物為基礎的聯合療法治療后，瘧疾寄生蟲的根除工作出現延誤，使這些療法的效果降低，并容易出現治療失敗。

圖1 tRNA修飾重編程有助于惡性瘧原蟲對青蒿素的耐藥性

瘧疾對目前最后一線抗瘧疾藥物青蒿素的耐藥性日益增強，這是一場全球危機，需要新的戰略和治療方法。這種抗性背后的機制是復雜和多方面的，但我們的研究揭示了一個關鍵的聯系。我們發現寄生蟲在致命劑量的青蒿素中存活的能力與特定tRNA修飾的下調有關。這一發現為對抗這一日益增長的全球威脅的新策略鋪平了道路，”該論文的第一作者、CUIMC傳染病部醫學助理教授Jennifer L. Small-Saunders說。

這組科學家利用SMART開發的先進的表轉錄組學分析技術，研究了表轉錄組學(細胞內RNA修飾的研究)在影響瘧疾耐藥性中的作用。這包括分離感興趣的RNA, tRNA，并使用質譜法識別存在的不同修飾。他們分離并比較了對藥物敏感和耐藥的瘧疾寄生蟲，其中一些接受抗逆轉錄病毒治療，另一些作為對照不接受治療。分析揭示了耐藥寄生蟲tRNA修飾的變化，這些修飾與寄生蟲中特定基因翻譯的增加或減少有關。翻譯過程的改變被發現是觀察到的耐藥性增加的潛在機制。這一發現也擴大了我們對微生物和癌細胞如何利用RNA修飾的正常功能來阻止藥物和其他治療方法的毒性作用的理解。

圖2 ART-R寄生蟲響應ART應激而不同地改變其tRNA修飾

“我們的研究首次展示了tRNA修飾如何直接影響寄生蟲對ART的耐藥性，突出了RNA修飾對疾病和健康的潛在影響。雖然RNA修飾已經存在了幾十年，但它們在調節細胞過程中的作用是一個新興領域。我們的發現強調了RNA修飾對研究界的重要性，以及tRNA修飾在調節基因表達方面的更廣泛意義，”SMART AMR的聯合首席研究員、麻省理工學院教授、該論文的作者之一Peter Dedon說。

“在SMART AMR，我們站在探索傳染病和抗菌素耐藥性的表轉錄組學的最前沿。表觀轉錄組學是瘧疾研究的一個新興領域，在瘧疾寄生蟲如何發展和應對壓力方面起著至關重要的作用。這一發現揭示了耐藥寄生蟲如何利用表轉錄組應激反應機制來生存，這對于理解寄生蟲生物學尤為重要，”SMART AMR的聯合首席研究員、新加坡南大大學分子遺傳學與細胞生物學教授、該論文的作者之一Peter Preiser補充道。

這項研究為開發更好的工具來研究RNA修飾及其在耐藥性中的作用奠定了基礎，同時為藥物開發開辟了新的途徑。rna修飾酶，特別是那些與耐藥性有關的酶，目前還在研究中，它們是開發新的更有效的藥物和療法的有吸引力的目標。通過阻礙寄生蟲操縱這些修飾的能力，可以防止產生耐藥性。SMART AMR的研究人員正在積極尋求發現和開發針對病毒、細菌、寄生蟲和癌癥中RNA修飾的小分子和生物療法。

該研究由SMART進行，并由新加坡國家研究基金會(NRF)在其卓越研究和技術企業校園(CREATE)計劃下提供支持。

參考資料

[1] tRNA modification reprogramming contributes to artemisinin resistance in Plasmodium falciparum