摘要：研究首次證實(shí)TE-外顯子剪接點(diǎn)（splicing junctions）有助于區(qū)分腫瘤和健康組織，有可能解決免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)長(zhǎng)期挑戰(zhàn)。

研究重點(diǎn)：

• 研究首次證實(shí)TE-外顯子剪接點(diǎn)（splicing junctions）有助于區(qū)分腫瘤和健康組織，有可能解決免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)長(zhǎng)期挑戰(zhàn)。
• 研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí) "灰色基因組 "可以被挖掘出有意義的癌癥靶標(biāo)，為識(shí)別腫瘤特異性抗原提供了一種模式診斷的方法。

生物技術(shù)公司Mnemo Therapeutics在《科學(xué)免疫學(xué)》雜志上發(fā)表了兩項(xiàng)與居里研究所(Institut Curie)合作完成的開(kāi)創(chuàng)性科學(xué)研究。這些論文揭示了TE-外顯子剪接點(diǎn)作為一種新的復(fù)發(fā)性癌癥特異性靶點(diǎn)的來(lái)源，對(duì)開(kāi)發(fā)更有效、毒性更小的免疫療法具有潛在意義。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了Mnemo的抗原發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，這是該公司細(xì)胞治療管道的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。

圖1 表觀遺傳控制的腫瘤抗原來(lái)源于外顯子和轉(zhuǎn)座元件之間的剪接連接（圖源：[1]）

圖2 建立識(shí)別轉(zhuǎn)座元件（TE）-外顯子連接（JET）的管道（圖源：[2]）

“灰色基因組”是暗基因組中被注釋、轉(zhuǎn)錄和有時(shí)翻譯的部分，約占人類(lèi)總基因組的45%。這些基因組區(qū)域在歷史上被忽視，因?yàn)槿藗儗?duì)它們知之甚少。然而，最近越來(lái)越多的證據(jù)表明，通過(guò)識(shí)別編碼癌癥特異性靶標(biāo)的特征，探索灰色基因組可以擴(kuò)大以前未知靶標(biāo)的潛在范圍，這些靶標(biāo)既具有腫瘤特異性，又為相當(dāng)比例的患者所共享。

Mnemo Therapeutics的首席執(zhí)行官Robert LaCaze說(shuō):“目前的癌癥靶點(diǎn)來(lái)自人類(lèi)基因組中非常小的百分比，這使得潛在的腫瘤靶點(diǎn)區(qū)域在很大程度上被忽視了。通過(guò)挖掘灰色基因組，作者發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)全新的癌癥抗原，這種抗原在癌癥患者中具有高度的腫瘤特異性和復(fù)發(fā)性。我們不僅希望更好地了解這些新的腫瘤抗原如何與我們目前的管道協(xié)同作用，而且還渴望進(jìn)一步利用它們作為戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系的一部分，以推進(jìn)更廣泛的免疫腫瘤領(lǐng)域。”

在第一項(xiàng)研究中，由Mnemo的科學(xué)聯(lián)合創(chuàng)始人Sebastian Amigorena博士，以及Marianne Burbage博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員確定了一個(gè)新的抗原家族，來(lái)自小鼠腫瘤細(xì)胞系的非經(jīng)典剪接點(diǎn)。這些抗原在腫瘤小鼠中引發(fā)免疫反應(yīng)，當(dāng)這些肽作為預(yù)防性或治療性疫苗使用時(shí)，成功地延緩了腫瘤的生長(zhǎng)。此外，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶Setdb1的失活導(dǎo)致該抗原家族和腫瘤細(xì)胞免疫原性(觸發(fā)阻止腫瘤生長(zhǎng)的免疫反應(yīng)的能力)的表達(dá)增加。

圖3 外顯子和TE（JET）之間連接的組織和腫瘤特異性表達(dá)（圖源：[1]）

第二項(xiàng)研究由Amigorena和癌癥綜合功能基因組學(xué)團(tuán)隊(duì)(Institut Curie/Inserm)負(fù)責(zé)人Joshua Waterfall博士領(lǐng)導(dǎo)，專門(mén)檢查了非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中的抗原家族。

病人和健康的組織樣本研究小組發(fā)現(xiàn)了非小細(xì)胞肺癌患者中產(chǎn)生免疫原性肽的腫瘤特異性非典型剪接連接，從而描述了非小細(xì)胞肺癌患者中復(fù)發(fā)的腫瘤特異性抗原的新來(lái)源。

Amigorena說(shuō):“確定癌細(xì)胞特有的、健康組織中不存在的靶點(diǎn)一直是開(kāi)發(fā)更成功的免疫療法的主要障礙。這些集體發(fā)現(xiàn)推進(jìn)了我們對(duì)腫瘤特異性抗原的認(rèn)識(shí)，不僅在細(xì)胞治療領(lǐng)域，而且在多種方法和方式上為癌癥治療開(kāi)辟了新的可能性。”

[1] Burbage M., Rocañín-Arjó A., Baudon B., Arribas Y.A., Merlotti A., Rookhuizen D.C., Heurtebise-Chrétien S., Ye M., Houy A., Burgdorf N., Suarez G., Gros M., Sadacca B., Carrascal M., Guarmilla A., Bohec M., Baulande S., Lombard B., Loew D., Waterfall J.J., Stern M-H., Goudot C., Amigorena S. Epigenetically-controlled tumor antigens derived from splice junctions between exons and transposable elements. Science Immunology. 2023 February.

[2] Merlotti A., Sadacca B., Arribas Y.A., Ngoma M., Burbage M., Goudot C., Houy A., Rocañín-Arjó A., Lalanne A., Seguin-Givelet A., Lefevre M., Heurtebise-Chrétien S., Baudon B., Oliveria G., Loew D., Carrascal M., Wu C.J, Lantez O., Stern M-H., Girard N., Waterfall JJ, Amigorena S. Non-canonical splicing junctions between exons and transposable elements represent a source of immunogenic recurrent neo-antigens in lung cancer patients. Science Immunology. 2023 February.