摘要：研究首次證實TE-外顯子剪接點（splicing junctions）有助于區分腫瘤和健康組織，有可能解決免疫腫瘤學領域的一個長期挑戰。

研究重點：

• 研究首次證實TE-外顯子剪接點（splicing junctions）有助于區分腫瘤和健康組織，有可能解決免疫腫瘤學領域的一個長期挑戰。
• 研究結果進一步證實 "灰色基因組 "可以被挖掘出有意義的癌癥靶標，為識別腫瘤特異性抗原提供了一種模式診斷的方法。

生物技術公司Mnemo Therapeutics在《科學免疫學》雜志上發表了兩項與居里研究所(Institut Curie)合作完成的開創性科學研究。這些論文揭示了TE-外顯子剪接點作為一種新的復發性癌癥特異性靶點的來源，對開發更有效、毒性更小的免疫療法具有潛在意義。這些發現進一步驗證了Mnemo的抗原發現平臺，這是該公司細胞治療管道的關鍵驅動因素。

圖1 表觀遺傳控制的腫瘤抗原來源于外顯子和轉座元件之間的剪接連接（圖源：[1]）

圖2 建立識別轉座元件（TE）-外顯子連接（JET）的管道（圖源：[2]）

“灰色基因組”是暗基因組中被注釋、轉錄和有時翻譯的部分，約占人類總基因組的45%。這些基因組區域在歷史上被忽視，因為人們對它們知之甚少。然而，最近越來越多的證據表明，通過識別編碼癌癥特異性靶標的特征，探索灰色基因組可以擴大以前未知靶標的潛在范圍，這些靶標既具有腫瘤特異性，又為相當比例的患者所共享。

Mnemo Therapeutics的首席執行官Robert LaCaze說:“目前的癌癥靶點來自人類基因組中非常小的百分比，這使得潛在的腫瘤靶點區域在很大程度上被忽視了。通過挖掘灰色基因組，作者發現了一類全新的癌癥抗原，這種抗原在癌癥患者中具有高度的腫瘤特異性和復發性。我們不僅希望更好地了解這些新的腫瘤抗原如何與我們目前的管道協同作用，而且還渴望進一步利用它們作為戰略合作伙伴關系的一部分，以推進更廣泛的免疫腫瘤領域。”

在第一項研究中，由Mnemo的科學聯合創始人Sebastian Amigorena博士，以及Marianne Burbage博士領導的研究人員確定了一個新的抗原家族，來自小鼠腫瘤細胞系的非經典剪接點。這些抗原在腫瘤小鼠中引發免疫反應，當這些肽作為預防性或治療性疫苗使用時，成功地延緩了腫瘤的生長。此外，組蛋白甲基轉移酶Setdb1的失活導致該抗原家族和腫瘤細胞免疫原性(觸發阻止腫瘤生長的免疫反應的能力)的表達增加。

圖3 外顯子和TE（JET）之間連接的組織和腫瘤特異性表達（圖源：[1]）

第二項研究由Amigorena和癌癥綜合功能基因組學團隊(Institut Curie/Inserm)負責人Joshua Waterfall博士領導，專門檢查了非小細胞肺癌(NSCLC)中的抗原家族。

病人和健康的組織樣本研究小組發現了非小細胞肺癌患者中產生免疫原性肽的腫瘤特異性非典型剪接連接，從而描述了非小細胞肺癌患者中復發的腫瘤特異性抗原的新來源。

Amigorena說:“確定癌細胞特有的、健康組織中不存在的靶點一直是開發更成功的免疫療法的主要障礙。這些集體發現推進了我們對腫瘤特異性抗原的認識，不僅在細胞治療領域，而且在多種方法和方式上為癌癥治療開辟了新的可能性。”

[1] Burbage M., Rocañín-Arjó A., Baudon B., Arribas Y.A., Merlotti A., Rookhuizen D.C., Heurtebise-Chrétien S., Ye M., Houy A., Burgdorf N., Suarez G., Gros M., Sadacca B., Carrascal M., Guarmilla A., Bohec M., Baulande S., Lombard B., Loew D., Waterfall J.J., Stern M-H., Goudot C., Amigorena S. Epigenetically-controlled tumor antigens derived from splice junctions between exons and transposable elements. Science Immunology. 2023 February.

[2] Merlotti A., Sadacca B., Arribas Y.A., Ngoma M., Burbage M., Goudot C., Houy A., Rocañín-Arjó A., Lalanne A., Seguin-Givelet A., Lefevre M., Heurtebise-Chrétien S., Baudon B., Oliveria G., Loew D., Carrascal M., Wu C.J, Lantez O., Stern M-H., Girard N., Waterfall JJ, Amigorena S. Non-canonical splicing junctions between exons and transposable elements represent a source of immunogenic recurrent neo-antigens in lung cancer patients. Science Immunology. 2023 February.