Science：RNA結合蛋白FMRP有助于腫瘤逃避免疫破壞的能力

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-02-14 09:31:00【大中小】

摘要：在一項新的研究中，研究人員發現一種蛋白質在幫助腫瘤逃脫免疫損傷方面起著關鍵作用。這種RNA結合蛋白，被稱為脆性X智力遲鈍蛋白(FMRP)，調節腫瘤微環境中的基因和細胞網絡，有助于提高其“逃避”免疫細胞的能力。

免疫療法是治療癌癥的前沿方法。它能使患者自身的免疫系統對抗腫瘤。我們對人體調節免疫反應的機制有了越來越多的了解，這在我們與癌癥的斗爭中發揮了革命性的作用。然而，盡管成功率很高，免疫治療卻一次又一次地遇到了一個頑固的障礙:腫瘤細胞往往會避開試圖消滅它們的免疫細胞的“雷達”掃描。

在一項新的研究中，來自瑞士洛桑聯邦理工學院、伯爾尼大學和瑞士洛桑大學醫院等研究機構的研究人員發現，一種蛋白質在幫助腫瘤逃脫免疫損傷方面起著關鍵作用。這種RNA結合蛋白，被稱為脆性X智力遲鈍蛋白(FMRP)，調節腫瘤微環境中的基因和細胞網絡，有助于提高其“逃避”免疫細胞的能力。正常情況下，FMRP參與調節神經元中蛋白質的翻譯和mRNA的穩定性。但他們發現，在許多類型的癌癥中，它都異常上調。相關研究成果發表在《Science》雜志上，論文題目為《腫瘤中RNA結合蛋白FMRP的異常高表達介導免疫逃避》。

圖1 一種蛋白質在幫助腫瘤逃脫免疫損傷方面起著關鍵作用（圖源：[1]）

FMRP是一種RNA結合蛋白，在神經元中具有多種功能，其中最突出的是對不同細胞類型中數百種僅部分重疊的蛋白質的翻譯調節。此外，FMRP結合并潛在地調節參與不同功能的多種細胞蛋白的功能，它還通過轉錄、mRNA剪接和mRNA穩定性直接或間接地調節數百個基因的mRNA水平。

在本研究中，作者利用CRISPR-Cas9基因編輯技術敲除小鼠胰腺、結腸、乳腺和皮膚黑素細胞引起的癌細胞中產生FMRP的基因(FMR1)。他們評估了攜帶FMRP基因敲除癌細胞的小鼠和攜帶FMRP陽性野生型癌細胞的小鼠的存活率。他們的比較表明，兩組小鼠的存活率相似，這表明FMRP本身并不參與刺激腫瘤生長。相比之下，在具有免疫功能的宿主中，腫瘤生長受損，生存期延長，這與適應性免疫系統有關。事實上，表達FMRP的WT腫瘤基本上沒有T細胞，而FMRP-KO腫瘤高度發炎。CD8和CD4 T細胞的缺失恢復了腫瘤生長，降低了生存率，在WT腫瘤的免疫逃避中顯示了FMRP。

圖2 FMRP能使腫瘤逃避免疫系統的攻擊（圖源：[2]）

這些作者繼續對FMRP基因敲除腫瘤和野生型腫瘤進行分子遺傳學分析。全基因組基因轉錄存在顯著差異，說明FMRP與多個基因相互作用。此外，FMRP基因敲除腫瘤在癌細胞、巨噬細胞和T細胞豐度方面與野生型腫瘤存在顯著差異，這進一步提示了FMRP在調節免疫系統成分方面的作用。結果表明，表達FMRP的癌細胞產生趨化因子白細胞介素-33 (IL-33)， IL-33誘導調節性T細胞、腫瘤分泌蛋白S (PROS1)配體和外泌體誘導促瘤(M2)巨噬細胞。這兩種細胞類型都具有免疫抑制作用，共同作用于對抗T細胞攻擊的屏障。相比之下，FMRP-KO癌細胞下調了所有這三種因子，上調了C-C基序趨化因子配體7 (CCL7)，這有助于招募和激活T細胞。

然而，FMR1基因的mRNA和FMRP蛋白水平不足以預測癌癥患者隊列中的免疫治療結果。認識到FMRP作為一種RNA結合蛋白的功能，調節mRNA的穩定性，從而在轉錄組數據集中調節水平，通過比較培養和腫瘤中表達FMRP和缺乏FMRP的癌細胞，開發了反映FMRP癌癥調節活性的基因簽名(涉及156個基因)。事實證明，FMRP癌癥網絡的活性基因特征對許多人類癌癥的不良生存率有預后作用，這與FMRP的免疫抑制作用是一致的，在一些患者中，它與免疫治療的不良反應有關。這項新研究表明，FMRP調節腫瘤微環境中的基因和細胞網絡，所有這些都有助于腫瘤逃脫免疫損傷。

參考資料：

[1] Zeng Q, et al. Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion. Science, 2022, 378(6621): eabl7207