摘要：在一項(xiàng)新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一種蛋白質(zhì)在幫助腫瘤逃脫免疫損傷方面起著關(guān)鍵作用。這種RNA結(jié)合蛋白，被稱(chēng)為脆性X智力遲鈍蛋白(FMRP)，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的基因和細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，有助于提高其“逃避”免疫細(xì)胞的能力。

免疫療法是治療癌癥的前沿方法。它能使患者自身的免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤。我們對(duì)人體調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的機(jī)制有了越來(lái)越多的了解，這在我們與癌癥的斗爭(zhēng)中發(fā)揮了革命性的作用。然而，盡管成功率很高，免疫治療卻一次又一次地遇到了一個(gè)頑固的障礙:腫瘤細(xì)胞往往會(huì)避開(kāi)試圖消滅它們的免疫細(xì)胞的“雷達(dá)”掃描。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院、伯爾尼大學(xué)和瑞士洛桑大學(xué)醫(yī)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種蛋白質(zhì)在幫助腫瘤逃脫免疫損傷方面起著關(guān)鍵作用。這種RNA結(jié)合蛋白，被稱(chēng)為脆性X智力遲鈍蛋白(FMRP)，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的基因和細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，有助于提高其“逃避”免疫細(xì)胞的能力。正常情況下，F(xiàn)MRP參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元中蛋白質(zhì)的翻譯和mRNA的穩(wěn)定性。但他們發(fā)現(xiàn)，在許多類(lèi)型的癌癥中，它都異常上調(diào)。相關(guān)研究成果發(fā)表在《Science》雜志上，論文題目為《腫瘤中RNA結(jié)合蛋白FMRP的異常高表達(dá)介導(dǎo)免疫逃避》。

圖1 一種蛋白質(zhì)在幫助腫瘤逃脫免疫損傷方面起著關(guān)鍵作用（圖源：[1]）

FMRP是一種RNA結(jié)合蛋白，在神經(jīng)元中具有多種功能，其中最突出的是對(duì)不同細(xì)胞類(lèi)型中數(shù)百種僅部分重疊的蛋白質(zhì)的翻譯調(diào)節(jié)。此外，F(xiàn)MRP結(jié)合并潛在地調(diào)節(jié)參與不同功能的多種細(xì)胞蛋白的功能，它還通過(guò)轉(zhuǎn)錄、mRNA剪接和mRNA穩(wěn)定性直接或間接地調(diào)節(jié)數(shù)百個(gè)基因的mRNA水平。

在本研究中，作者利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)敲除小鼠胰腺、結(jié)腸、乳腺和皮膚黑素細(xì)胞引起的癌細(xì)胞中產(chǎn)生FMRP的基因(FMR1)。他們?cè)u(píng)估了攜帶FMRP基因敲除癌細(xì)胞的小鼠和攜帶FMRP陽(yáng)性野生型癌細(xì)胞的小鼠的存活率。他們的比較表明，兩組小鼠的存活率相似，這表明FMRP本身并不參與刺激腫瘤生長(zhǎng)。相比之下，在具有免疫功能的宿主中，腫瘤生長(zhǎng)受損，生存期延長(zhǎng)，這與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)有關(guān)。事實(shí)上，表達(dá)FMRP的WT腫瘤基本上沒(méi)有T細(xì)胞，而FMRP-KO腫瘤高度發(fā)炎。CD8和CD4 T細(xì)胞的缺失恢復(fù)了腫瘤生長(zhǎng)，降低了生存率，在WT腫瘤的免疫逃避中顯示了FMRP。

圖2 FMRP能使腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的攻擊（圖源：[2]）

這些作者繼續(xù)對(duì)FMRP基因敲除腫瘤和野生型腫瘤進(jìn)行分子遺傳學(xué)分析。全基因組基因轉(zhuǎn)錄存在顯著差異，說(shuō)明FMRP與多個(gè)基因相互作用。此外，F(xiàn)MRP基因敲除腫瘤在癌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞豐度方面與野生型腫瘤存在顯著差異，這進(jìn)一步提示了FMRP在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)成分方面的作用。結(jié)果表明，表達(dá)FMRP的癌細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子白細(xì)胞介素-33 (IL-33)， IL-33誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、腫瘤分泌蛋白S (PROS1)配體和外泌體誘導(dǎo)促瘤(M2)巨噬細(xì)胞。這兩種細(xì)胞類(lèi)型都具有免疫抑制作用，共同作用于對(duì)抗T細(xì)胞攻擊的屏障。相比之下，F(xiàn)MRP-KO癌細(xì)胞下調(diào)了所有這三種因子，上調(diào)了C-C基序趨化因子配體7 (CCL7)，這有助于招募和激活T細(xì)胞。

然而，F(xiàn)MR1基因的mRNA和FMRP蛋白水平不足以預(yù)測(cè)癌癥患者隊(duì)列中的免疫治療結(jié)果。認(rèn)識(shí)到FMRP作為一種RNA結(jié)合蛋白的功能，調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性，從而在轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集中調(diào)節(jié)水平，通過(guò)比較培養(yǎng)和腫瘤中表達(dá)FMRP和缺乏FMRP的癌細(xì)胞，開(kāi)發(fā)了反映FMRP癌癥調(diào)節(jié)活性的基因簽名(涉及156個(gè)基因)。事實(shí)證明，F(xiàn)MRP癌癥網(wǎng)絡(luò)的活性基因特征對(duì)許多人類(lèi)癌癥的不良生存率有預(yù)后作用，這與FMRP的免疫抑制作用是一致的，在一些患者中，它與免疫治療的不良反應(yīng)有關(guān)。這項(xiàng)新研究表明，F(xiàn)MRP調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的基因和細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，所有這些都有助于腫瘤逃脫免疫損傷。

[1] Zeng Q, et al. Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion. Science, 2022, 378(6621): eabl7207