“瑞士軍刀”轉錄因子不僅能結合DNA和蛋白質，還能結合RNA

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-07-19 09:35:00【大中小】

摘要：研究人員發現，許多轉錄因子結合RNA，微調其基因表達的調節，這表明了新的治療機會。

轉錄因子它們是多功能蛋白質，包含多個特化區域。它們的一端有一個可以與DNA結合的區域。在另一端，它們有一個可以與蛋白質結合的區域。轉錄因子幫助調節基因表達——開啟或關閉基因，提高或降低它們的活性水平——通常與它們結合的蛋白質合作。它們將自己和伴侶蛋白固定在基因調控序列的結合位點上，將基因表達所需的成分聚集在一起。

轉錄因子是一個眾所周知的蛋白質家族，但麻省理工學院生物學教授和懷特黑德生物醫學研究所成員Richard Young及其同事的新研究表明，我們對它們的了解并不完整。在7月3日發表在《Molecular Cell》雜志上的一篇論文中，Young和懷特黑德研究所的博士后Ozgur Oksuz和Jonathan Henninger揭示，除了DNA和蛋白質，許多轉錄因子也可以結合RNA。研究人員發現，RNA結合使轉錄因子在DNA結合位點附近停留的時間更長，有助于微調基因表達。這種對轉錄因子如何工作的重新思考可能會導致對基因調控的更好理解，并可能為基于RNA的治療提供新的靶點。

圖1 研究發現RNA結合使轉錄因子在DNA結合位點附近停留的時間更長，有助于微調基因表達

Young說:“這就好像你一生都帶著一把瑞士軍刀，因為它的刀片和剪刀，你突然意識到刀后面的一小塊奇怪的東西是一把螺絲刀。它一直盯著你的臉，現在你終于看到了，這把刀的用途比你想象的要多得多。”

轉錄因子的RNA結合是如何被忽視的

一些論文，包括來自Young實驗室的一篇，先前已經確定了單個轉錄因子能夠結合RNA，但研究人員認為這是特定轉錄因子的怪癖。相反，Young, Oksuz, Henninger和合作者已經表明，RNA結合實際上是至少一半轉錄因子中存在的共同特征。

“我們發現轉錄因子結合RNA是一種普遍現象，”Oksuz說。“過去的個別例子被認為是例外。其他研究認為轉錄因子中RNA結合的跡象是人造的——是實驗的意外，而不是真正的發現。線索一直都在那里，但我認為早期的工作過于關注DNA和蛋白質的相互作用，而沒有考慮RNA。”

研究者之所以沒有認識到轉錄因子的RNA結合區域，是因為它不是一個典型的RNA結合區域。典型的RNA結合域形成穩定的結構，研究人員可以用當前的技術檢測或預測。轉錄因子不包含這樣的結構，因此對RNA結合域的標準搜索并沒有在轉錄因子中發現它們。

Young、Oksuz和Henninger得到了最大的線索，即研究人員可能忽視了人類免疫缺陷病毒(HIV)中的某些東西，這種病毒會產生一種叫做Tat的轉錄因子樣蛋白質。它通過與病毒的RNA結合，然后將細胞機制招募到其上，從而增加了HIV RNA基因組的轉錄。然而，Tat不包含結構化RNA結合位點;相反，它結合來自一個稱為富含精氨酸基序(ARM)的區域的RNA，該區域是非結構化的，但對RNA具有高親和力。當ARM與HIV RNA結合時，這兩個分子一起形成更穩定的結構。

研究人員想知道Tat是否比任何人意識到的更類似于人類轉錄因子。他們瀏覽了轉錄因子的列表，并沒有尋找結構化的RNA結合域，而是尋找ARM。他們找到了很多;大多數人類轉錄因子在其DNA和蛋白質結合區之間含有一個類似ARM的區域，這些序列在動物物種中是保守的。進一步的測試證實，許多轉錄因子確實使用它們的ARMs結合RNA。

RNA結合微調基因表達

接下來，研究人員測試了RNA結合是否會影響轉錄因子的功能。當轉錄因子的ARMs發生突變，無法與RNA結合時，這些轉錄因子在尋找目標位點、留在目標位點和調節基因方面的效率就會降低。突變并沒有完全阻止轉錄因子的功能，這表明RNA結合有助于基因調控的微調。

進一步的實驗證實了RNA結合對轉錄因子功能的重要性。研究人員突變了一種對胚胎發育很重要的轉錄因子的ARM，并發現這導致了斑馬魚的發育缺陷。此外，他們查看了已知會導致癌癥和遺傳性疾病的基因突變列表，發現其中許多突變發生在轉錄因子的RNA結合區域。這些發現表明RNA結合在轉錄因子調控基因表達中起著重要作用。

它們也可能提供治療機會。研究人員發現，轉錄因子與RNA分子結合，這些RNA分子是在基因組的調控區域產生的，轉錄因子與DNA結合。這組轉錄因子包括可以增加或減少基因表達的因子。“有證據表明，RNA可以通過與正轉錄因子和負轉錄因子的相互作用來調節基因表達，”Henninger說，“我們可以設想使用現有的基于RNA的技術來靶向RNA分子，潛在地增加或減少疾病環境中特定基因的表達。”

參考資料：

[1] Transcription factors interact with RNA to regulate genes