摘要：科學家們將標準流感疫苗中的四種分子拼接在一起，可以確保對所有這些分子都產生免疫反應。

斯坦福大學醫學院的科學家們設計了一種方法，使我們的季節性流感疫苗更有效，并可能保護我們免受具有大流行潛力的新流感變種的侵害。在12月20日發表在《科學》雜志上的一項研究中，他們已經在培養的人類扁桃體組織中證明了這種方法是有效的。

流感季節即將來臨，流感可不是鬧著玩的。每年，流感病毒導致數十萬人死亡，數百萬人住院。我們中的許多人接種的季節性流感疫苗就是為了防止這種情況發生，通過給我們的免疫系統一個提示，加速它與病毒戰斗的準備。這種反應的一個關鍵組成部分是抗體的產生：一種特殊的蛋白質，它可以選擇性地與目標病毒結合，就像一塊拼圖與隔壁的病毒結合一樣，當這種結合足夠緊密并在正確的位置時，它可以阻止病毒進入我們的細胞并在細胞內復制。

任何經典的疫苗都會以一種不具威脅性的方式，向免疫系統的不同細胞展示一種或多種病原體引起免疫系統的生化特征或抗原，這些細胞的工作是仔細記錄和記憶屬于感興趣的病原體的特定抗原——疫苗的目標。當真正的事情發生時，這種記憶將會啟動，喚醒那些原本處于休眠狀態的免疫細胞，讓它們跳起來，打掉害蟲的光芒——最好是在害蟲入侵任何細胞之前。

流感病毒布滿了分子鉤子，用來鎖定我們呼吸道和肺部的脆弱細胞。這種被稱為血凝素的鉤狀分子是流感疫苗中的主要抗原。

標準的流感疫苗含有四種血凝素的混合物——四種常見的流行流感亞型各一種。我們的目標是保護我們免受這些亞型最終從我們的鼻孔溜出來并在我們的氣道中居住的傷害。

然而，疫苗的功效并沒有達到預期的那么高。微生物學和免疫學教授、伯特和馬里恩·埃弗里家族免疫學教授馬克·戴維斯博士說，近年來，它的有效性在20%到80%之間。

該研究的資深作者戴維斯說，這在很大程度上是因為許多接種疫苗的人無法產生足夠的抗體來對抗疫苗中所代表的一種或多種亞型。主要作者是Vamsee Mallajosyula博士，戴維斯實驗室的基礎科學研究助理。

戴維斯說，奇怪的是，我們大多數人只對其中一種產生強烈的抗體反應。但他和他的同事們已經找到了發生這種情況的原因，并找到了一種方法，迫使我們的免疫系統對所有四種亞型都產生強烈的抗體反應。這可能會使疫苗的能力發生巨大變化，使我們免受流感感染的影響，即使是輕微的后果，更不用說更嚴重的后果了。

它是如何工作的

戴維斯說，人們普遍認為，個體的免疫反應部分是由于免疫學家戲稱的“原始抗原原罪”。“我們的想法是，我們第一次接觸流感感染，就容易對感染病毒所屬的任何亞型產生反應。隨后的流感暴露，無論現在是哪種病毒亞型攻擊我們，都將觸發對第一種亞型的優先甚至排他性反應。”人們一直認為，從免疫學角度來說，我們的一生都是由最初的遭遇決定的，不管現在是哪種亞型困擾著我們。

但事實并非如此。Mallajosyula進行的一項分析表明，主要是我們的基因，而不是我們的第一次接觸，促使我們的免疫系統對流感疫苗的四種亞型中的一種或另一種產生抗體反應。Mallajosyula發現大多數人對不同流感亞型（免疫學家稱之為“亞型偏見”）的免疫反應不均勻，包括77%的同卵雙胞胎和73%的新生兒，他們以前沒有接觸過流感病毒或流感疫苗。

戴維斯的研究小組已經找到了一種方法，可以欺騙我們的免疫系統，使其注意到疫苗中所代表的所有四種亞型。下面是它的工作原理。

B細胞——作為我們身體抗體工廠的免疫細胞——對于自己制造的抗體種類非常挑剔。一個單獨的B細胞只能產生一種抗體，只適合一種或很少的抗原形狀。B細胞對它所關注的抗原也同樣挑剔：也就是說，B細胞的抗體會粘附在哪種抗原上。當這種抗原出現時，B細胞識別它并將其吞噬。

這是第一步。

接下來，B細胞將抗原切成稱為多肽的小條，并將其展示在其表面，以供巡游的輔助T細胞檢查。輔助T細胞的后續刺激服務對于將顯示抗原的B細胞轉變為噴射抗體的B細胞至關重要。

輔助性T細胞和B細胞一樣挑剔。輔助T細胞只會將它的星塵撒在顯示抗原衍生肽的B細胞上，而特定的T細胞會對這種肽做出反應——即使這樣，也只有當這種肽被B細胞產生的無數種類的匹配分子珠寶盒中的一個抓住時。

但不同的肽需要不同的珠寶盒。而且，取決于他們在基因抽簽中的運氣，人們對這些專門的珠寶盒的儲備因人而異，這使得我們中的許多人擁有大量與一種流感亞型血凝素肽相匹配的珠寶盒，但與另一種流感亞型的肽相匹配的珠寶盒要少得多。

在標準的流感疫苗配方中，與四種常見亞型相對應的四種抗原在混合物中作為單獨的顆粒遞送。為了克服亞型偏見，Davis、Mallajosyula和他們的同事將這四種抗原縫合在一起。他們設計了一種疫苗，其中四種血凝素品種在分子基質支架上化學連接。這樣，任何B細胞識別并開始攝取疫苗的四種血凝素中的一種或另一種，最終吞噬整個基質，并在其表面顯示所有四種抗原的片段，說服免疫系統對所有抗原做出反應，盡管它傾向于不做出反應。

強迫B細胞“吃西蘭花”——內化所有四種血凝素亞型，而不僅僅是味道最好的一種——有效地增加了B細胞表面顯示每一種血凝素衍生肽的數量，盡管B細胞的珠寶盒分子庫存不均勻，比例仍然扭曲。

反過來，這使得輔助性T細胞更有可能偶然發現它們喜歡討厭的抗原樣本。它們興奮起來，開始瘋狂地繁殖，向任何顯示這種抗原的B細胞發散，并刺激它們產生抗體。這些被選中的B細胞也會增殖，最終產生大量抗體，這些抗體可能會阻止流感病毒（無論其亞型如何）的傳播。

人類扁桃體類器官

Davis、Mallajosyula和他們的同事測試了他們的四抗原疫苗結構，他們把疫苗放入含有人類扁桃體類器官的培養基中——活體淋巴組織來自從扁桃體炎患者身上提取的扁桃體，然后分解。在實驗室培養皿中，組織自發地重組成小的扁桃體球體，每個扁桃體球體都是一個“迷你體”，就像淋巴結一樣，是制造抗體的理想環境。

果不其然，這些類器官中的B細胞能夠識別四種連在一起的血凝素分子中的任何一種，它們吞下了整個基質，并有可能顯示出所有四種亞型的一部分，從而招募更多的輔助T細胞來啟動它們的激活。結果是對所有四種流感病毒株都有固體抗體反應。

人們相當擔心一種病毒株可能導致下一次毀滅性的大流行：即禽流感或“禽流感”，最近在加利福尼亞州、德克薩斯州和美國其他地區的廢水和牛奶中發現了這種病毒。雖然這種類型的流感還不能輕易在人與人之間傳播，但它可能會發生變異，從而獲得這種能力，因此被認為是一種潛在的主要風險。

科學家們進一步表明，他們可以通過將四種季節性抗原與禽流感血凝素連接起來的五抗原結構接種扁桃體類器官，從而大大增強抗體對禽流感的反應，而不是僅接種禽流感血凝素或將其與四種不同結構的季節性抗原結合起來的疫苗，從而獲得不溫不火的反應。

戴維斯說：“以這種方式克服亞型偏見可以產生更有效的流感疫苗，甚至可以擴展到導致禽流感的毒株。”“禽流感很可能引發下一次病毒大流行。”

Davis和Mallajosyula是斯坦福大學技術許可辦公室申請的一項專利的共同發明人，該專利與他們的偶聯抗原方法有關。

辛辛那提大學醫學院的研究人員對這項工作做出了貢獻。

參考資料

[1] Coupling antigens from multiple subtypes of influenza can broaden antibody and T cell responses