摘要：研究創新性地開展雙靶點mTORC1/2抑制劑onatasertib聯合PD-1抗體toripalimab的I/II期臨床試驗（TORCH-2）。

免疫檢查點抑制劑(CPI)雖革新了腫瘤治療格局，但PD-1/PD-L1抗體單藥治療僅能使部分患者獲益。在宮頸癌領域，即使PD-L1陽性患者接受pembrolizumab治療的客觀緩解率(ORR)不足20%，而PD-L1陰性患者幾乎無響應。與此同時，PI3K-AKT-mTOR通路的異常激活在多種腫瘤中被證實可促進免疫逃逸，臨床前研究顯示mTOR抑制劑能通過調節腫瘤微環境(TME)增強PD-1抗體療效，但缺乏臨床證據支持。

為解決這一轉化醫學難題，由四川大學華西醫院領銜的研究團隊開展了全球首個mTORC1/2雙靶點抑制劑onatasertib（CC-223）聯合PD-1抗體toripalimab的I/II期臨床試驗（TORCH-2/NCT04337463），成果發表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

采用多中心、開放標簽的"3+3"劑量遞增聯合擴展設計，納入46例晚期實體瘤患者（45.7%為宮頸癌）。給藥方案為onatasertib（15/20/30 mg QD）口服聯合toripalimab（240 mg Q3W）靜脈注射，主要評估安全性（CTCAE v5.0）、藥代動力學(PK)和療效（RECIST 1.1）。通過免疫組化檢測PD-L1表達（TPS≥1%為陽性），采用Kaplan-Meier法分析生存數據。

未觀察到劑量限制性毒性(DLT)，最常見3-4級治療相關不良事件(TEAE)為淋巴細胞減少(23.9%)和皮疹(19.6%)。30 mg組因毒性導致的劑量調整更頻繁，15 mg組平均治療持續時間最長（43.6周）。

10例患者的PK分析顯示，toripalimab聯合給藥未顯著改變onatasertib的血漿濃度-時間曲線，提示無臨床意義的藥物相互作用。

全人群ORR達26.1%，疾病控制率(DCR)73.9%，中位PFS 4.3個月。宮頸癌亞組表現突出：

無論PD-L1狀態，ORR 52.4%（PD-L1陰性41.7% vs 陽性66.7%）

DCR 90.5%，中位PFS 5.8個月

15 mg劑量組療效最優：ORR 60%，中位PFS 7.8個月

PD-L1陽性與陰性患者的中位PFS無顯著差異（5.5 vs 4.3個月），突破現有免疫治療依賴PD-L1篩選的局限。

圖2 優化用于預測泛癌種化療耐藥性的生物標志物

該研究首次臨床驗證mTORC1/2抑制劑聯合PD-1抗體的協同效應，確立15 mg onatasertib QD聯合240 mg toripalimab Q3W為推薦II期劑量(RP2D)。其重要意義在于：

為PD-L1陰性宮頸癌患者提供新選擇，ORR較歷史對照提升3倍

通過雙重阻斷mTORC1/2克服單靶點抑制劑的AKT反饋激活

證實PI3K-AKT-mTOR通路調控可重塑腫瘤免疫微環境

安全性特征可控，皮疹等不良反應與既往單藥研究一致

未來需在更大樣本中驗證該方案對宮頸癌及其他PI3K-AKT-mTOR通路異常腫瘤的療效，并探索TILs浸潤等預測性生物標志物。該研究為免疫聯合靶向治療提供了新范式，尤其對解決免疫治療耐藥問題具有重要臨床價值。

[1] Multicenter phase 1/2 study of onatasertib, a dual TORC1/2 inhibitor, combined with the PD-1 antibody toripalimab in advanced solid tumors