摘要：本研究深入探討了細(xì)胞外囊泡(EVs)在乳腺癌(BC)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境(PMN)形成中的關(guān)鍵作用。
乳腺癌轉(zhuǎn)移的"特洛伊木馬"：細(xì)胞外囊泡的致病機(jī)制與治療前景
乳腺癌是全球女性健康的重要威脅，其復(fù)雜的轉(zhuǎn)移過程導(dǎo)致患者預(yù)后不良。近年研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外囊泡(EVs)作為腫瘤微環(huán)境(TME)中的關(guān)鍵信使，通過"特洛伊木馬"機(jī)制在乳腺癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮核心作用。
圖1 細(xì)胞外囊泡：乳腺癌宿主微環(huán)境中的“特洛伊木馬”轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的建立
轉(zhuǎn)移前微環(huán)境(PMN)是癌細(xì)胞遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的"土壤"。乳腺癌細(xì)胞通過分泌EVs重塑靶器官微環(huán)境，其中：
骨轉(zhuǎn)移：MDAMB-231細(xì)胞來源的EVs攜帶miR-21抑制PDCD4表達(dá)，激活NFATc1信號(hào)促進(jìn)破骨細(xì)胞分化
肺轉(zhuǎn)移：Lin28B高表達(dá)的EVs降低let-7水平，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞N2極化，形成免疫抑制微環(huán)境
腦轉(zhuǎn)移：CEMIP陽性的EVs通過Ptgs2/TNF/CCL/CXCL等因子促進(jìn)血腦屏障破壞
肝轉(zhuǎn)移：ITGv5陽性EVs激活肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(LSECs)，上調(diào)S100蛋白促進(jìn)炎癥反應(yīng)
EVs介導(dǎo)的耐藥機(jī)制
化療藥物可 paradoxically 促進(jìn)EVs分泌：
赫賽汀耐藥：EVs傳遞miR-567抑制ATG5表達(dá)，阻斷自噬過程
激素治療耐藥：EVs傳遞宿主線粒體DNA(mtDNA)增強(qiáng)氧化磷酸化(OXPHOS)
紫杉醇耐藥：EVs攜帶miR-9-5p/miR-159-5p/miR-203a-3p抑制ONECUT2，促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞(CSCs)轉(zhuǎn)化
代謝重編程與血管生成
EVs通過獨(dú)特機(jī)制調(diào)控腫瘤代謝：
miR-122抑制胰腺β細(xì)胞丙酮酸激酶(PK)，創(chuàng)造高血糖PMN
HISLA lncRNA競爭性結(jié)合PHD2，穩(wěn)定HIF-1α促進(jìn)有氧糖酵解
EPHA2陽性EVs激活A(yù)MPK信號(hào)，circRNA-HIPK3/miR-124-3p/MTDH軸促進(jìn)血管新生
圖2 來自RalA或RalB缺陷細(xì)胞的外泌體具有較弱的器官靶向能力
EVs治療策略的創(chuàng)新應(yīng)用
基于EVs的靶向治療展現(xiàn)巨大潛力：
抗血管生成：AS1411適配體修飾的DCs-EVs共遞送let-7/si-VEGF
免疫調(diào)節(jié)：M1巨噬細(xì)胞來源的DOX-M1-Exos重編程M2-TAMs
工程化EVs：aCD3-aHER2 SMART-Exosomes橋接T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞
仿生納米囊泡：aMT-exos激活CCL19/CXCL9等免疫刺激通路
挑戰(zhàn)與展望
盡管EVs研究取得突破，仍面臨：
分離純化方法標(biāo)準(zhǔn)化難題
大規(guī)模生產(chǎn)的技術(shù)瓶頸
脂質(zhì)組學(xué)研究相對(duì)滯后
臨床轉(zhuǎn)化路徑尚待明確
未來需通過多組學(xué)整合和納米工程技術(shù)創(chuàng)新，推動(dòng)EVs從基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，為乳腺癌治療提供新的突破點(diǎn)。
參考資料
[1] Extracellular vesicles: the "Trojan Horse" within breast cancer host microenvironments
蛋白酶K (源自林伯氏白色念球菌)
茚三酮顯色溶液套裝，日立分析儀專用 (299-70501)
氨基酸混合標(biāo)準(zhǔn)溶液,AN-2型 (011-14463)
表面潤濕張力試驗(yàn)用混合液 Wetting Tension Test Mixture