Cell子刊：里程碑式對(duì)抗DNA缺失！改變癌癥治療游戲規(guī)則的新發(fā)現(xiàn)

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2023-10-19 09:51:00【大中小】

摘要：德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的研究人員開(kāi)發(fā)了一種新藥，可以提高免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的能力。這種藥物專門針對(duì)在許多癌癥中發(fā)現(xiàn)的一種常見(jiàn)的DNA缺失，這種缺失會(huì)導(dǎo)致癌癥釋放一種抑制免疫細(xì)胞的有毒化合物。

德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的一個(gè)研究小組開(kāi)發(fā)了一種藥物，可以增強(qiáng)對(duì)常見(jiàn)DNA缺失的癌癥的免疫反應(yīng)。這種藥物在動(dòng)物試驗(yàn)中顯示出希望，增強(qiáng)了免疫治療的效果。

包含腫瘤抑制基因CDKN2A/B和甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）的9p21染色體區(qū)域是癌癥中最常見(jiàn)的基因缺失之一。9p21的缺失與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）減少和對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療的抗性相關(guān)。此前認(rèn)為是CDKN2A/B的缺失導(dǎo)致了這一現(xiàn)象，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上是MTAP的缺失導(dǎo)致了ICI治療效果不佳和TIL密度降低。MTAP的缺失會(huì)導(dǎo)致甲基硫代腺苷（MTA）在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的積累，并通過(guò)抑制蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）和腺苷受體激動(dòng)作用，嚴(yán)重?fù)p害T細(xì)胞功能。給予MTA降解酶可逆轉(zhuǎn)這種免疫抑制作用，增加TILs，并大幅抑制腫瘤生長(zhǎng)。重要的是，它與ICI治療具有良好的協(xié)同作用。

生物啟發(fā)藥物增強(qiáng)對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)

由德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，一種新的生物啟發(fā)藥物可以恢復(fù)免疫細(xì)胞對(duì)抗癌癥的有效性。在黑色素瘤、膀胱癌、白血病和結(jié)腸癌的小鼠模型中，該藥減緩了腫瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)了壽命，并提高了免疫治療的效果。這項(xiàng)研究發(fā)表在《Cancer Cell 》雜志上，可能會(huì)改變?cè)S多癌癥患者的游戲規(guī)則。

圖1 酶介導(dǎo)的甲硫腺苷耗竭可恢復(fù)MTAP缺陷腫瘤的T細(xì)胞功能并逆轉(zhuǎn)免疫療法耐藥性

了解DNA缺失

許多癌癥會(huì)刪除一段名為9p21的DNA。事實(shí)上，它是所有癌癥中最常見(jiàn)的缺失，在某些癌癥中發(fā)生25%-50%，如黑色素瘤、膀胱癌、間皮瘤和一些腦癌。科學(xué)家們?cè)缇椭溃?p21缺失的癌癥意味著患者的預(yù)后更差，并且對(duì)免疫療法產(chǎn)生耐藥性——這種治療策略旨在增強(qiáng)患者對(duì)癌癥的自然免疫反應(yīng)。

這種缺失有助于癌細(xì)胞避免被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和消滅，部分原因是促使癌癥排出一種名為MTA的有毒化合物，這種化合物會(huì)損害免疫細(xì)胞的正常功能，并阻礙免疫療法的有效性。

新藥的潛力

“在動(dòng)物模型中，我們的藥物將MTA降至正常水平，免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)工作的戴爾醫(yī)學(xué)院分子生物科學(xué)系研究副教授、腫瘤學(xué)副教授Everett Stone說(shuō)。“我們看到腫瘤周圍有更多的T細(xì)胞，它們處于攻擊模式。T細(xì)胞是一種重要的免疫細(xì)胞類型，就像特警隊(duì)一樣，可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并向它們注入酶，從內(nèi)到外吞噬腫瘤。”設(shè)想將這種藥物與免疫療法結(jié)合使用，以提高其療效。

圖2 實(shí)驗(yàn)原理

了解受缺失影響的基因

9p21缺失導(dǎo)致癌細(xì)胞中一些關(guān)鍵基因的缺失。一對(duì)產(chǎn)生細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的基因消失了。細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子是保持健康細(xì)胞以緩慢、穩(wěn)定的速度生長(zhǎng)和分裂的蛋白質(zhì)。當(dāng)這些基因丟失時(shí)，細(xì)胞可以不受控制地生長(zhǎng)。這就是它們癌變的原因。同樣被刪除的還有一種內(nèi)務(wù)基因，該基因能產(chǎn)生一種分解MTA毒素的酶。根據(jù)斯通的說(shuō)法，正是這種損失讓癌細(xì)胞獲得了一種新的超能力:使免疫系統(tǒng)失活的能力。Stone說(shuō):“當(dāng)癌癥失去這兩種基因時(shí)，它就變成了二合一。它失去了通常阻止它以不受控制的方式生長(zhǎng)的剎車。與此同時(shí)，它解除了警察的武裝。因此，它變成了一種更具侵略性和惡性的癌癥。”

為了制造他們的候選藥物，斯通和他的同事們從人體自然產(chǎn)生的分解MTA的有益酶開(kāi)始，然后加入了柔性聚合物。

Stone說(shuō):“由于多項(xiàng)研究顯示9p21/MTAP缺失或低表達(dá)的患者對(duì)ICI治療具有抗性，我們提出MTA降解療法可能對(duì)這些患者具有實(shí)質(zhì)性的治療益處，可以提高ICI治療的效果。這已經(jīng)是一種非常好的酶了，但我們需要對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化，使其在體內(nèi)存活的時(shí)間更長(zhǎng)。如果我們只注射天然酶，它會(huì)在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)被消除。在鼠身上，我們的改良版本在循環(huán)中停留數(shù)天，對(duì)人類來(lái)說(shuō)，它會(huì)持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間。”

研究人員計(jì)劃對(duì)他們的藥物PEG-MTAP進(jìn)行更多的安全性測(cè)試，并正在尋求資金將其用于人體臨床試驗(yàn)。

參考資料

[1] Enzyme-mediated depletion of methylthioadenosine restores T cell function in MTAP-deficient tumors and reverses immunotherapy resistance