Cell子刊：里程碑式對抗DNA缺失！改變癌癥治療游戲規則的新發現

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-10-19 09:51:00【大中小】

摘要：德克薩斯大學奧斯汀分校的研究人員開發了一種新藥，可以提高免疫系統對抗癌癥的能力。這種藥物專門針對在許多癌癥中發現的一種常見的DNA缺失，這種缺失會導致癌癥釋放一種抑制免疫細胞的有毒化合物。

德克薩斯大學奧斯汀分校的一個研究小組開發了一種藥物，可以增強對常見DNA缺失的癌癥的免疫反應。這種藥物在動物試驗中顯示出希望，增強了免疫治療的效果。

包含腫瘤抑制基因CDKN2A/B和甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）的9p21染色體區域是癌癥中最常見的基因缺失之一。9p21的缺失與腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）減少和對免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的抗性相關。此前認為是CDKN2A/B的缺失導致了這一現象，但現在發現，實際上是MTAP的缺失導致了ICI治療效果不佳和TIL密度降低。MTAP的缺失會導致甲基硫代腺苷（MTA）在細胞內和細胞外的積累，并通過抑制蛋白質精氨酸甲基轉移酶5（PRMT5）和腺苷受體激動作用，嚴重損害T細胞功能。給予MTA降解酶可逆轉這種免疫抑制作用，增加TILs，并大幅抑制腫瘤生長。重要的是，它與ICI治療具有良好的協同作用。

生物啟發藥物增強對癌癥的免疫反應

由德克薩斯大學奧斯汀分校的研究人員領導的研究小組發現，一種新的生物啟發藥物可以恢復免疫細胞對抗癌癥的有效性。在黑色素瘤、膀胱癌、白血病和結腸癌的小鼠模型中，該藥減緩了腫瘤的生長，延長了壽命，并提高了免疫治療的效果。這項研究發表在《Cancer Cell 》雜志上，可能會改變許多癌癥患者的游戲規則。

圖1 酶介導的甲硫腺苷耗竭可恢復MTAP缺陷腫瘤的T細胞功能并逆轉免疫療法耐藥性

了解DNA缺失

許多癌癥會刪除一段名為9p21的DNA。事實上，它是所有癌癥中最常見的缺失，在某些癌癥中發生25%-50%，如黑色素瘤、膀胱癌、間皮瘤和一些腦癌。科學家們早就知道，9p21缺失的癌癥意味著患者的預后更差，并且對免疫療法產生耐藥性——這種治療策略旨在增強患者對癌癥的自然免疫反應。

這種缺失有助于癌細胞避免被免疫系統發現和消滅，部分原因是促使癌癥排出一種名為MTA的有毒化合物，這種化合物會損害免疫細胞的正常功能，并阻礙免疫療法的有效性。

新藥的潛力

“在動物模型中，我們的藥物將MTA降至正常水平，免疫系統恢復正常，”領導這項工作的戴爾醫學院分子生物科學系研究副教授、腫瘤學副教授Everett Stone說。“我們看到腫瘤周圍有更多的T細胞，它們處于攻擊模式。T細胞是一種重要的免疫細胞類型，就像特警隊一樣，可以識別腫瘤細胞，并向它們注入酶，從內到外吞噬腫瘤。”設想將這種藥物與免疫療法結合使用，以提高其療效。

圖2 實驗原理

了解受缺失影響的基因

9p21缺失導致癌細胞中一些關鍵基因的缺失。一對產生細胞周期調節因子的基因消失了。細胞周期調節因子是保持健康細胞以緩慢、穩定的速度生長和分裂的蛋白質。當這些基因丟失時，細胞可以不受控制地生長。這就是它們癌變的原因。同樣被刪除的還有一種內務基因，該基因能產生一種分解MTA毒素的酶。根據斯通的說法，正是這種損失讓癌細胞獲得了一種新的超能力:使免疫系統失活的能力。Stone說:“當癌癥失去這兩種基因時，它就變成了二合一。它失去了通常阻止它以不受控制的方式生長的剎車。與此同時，它解除了警察的武裝。因此，它變成了一種更具侵略性和惡性的癌癥。”

為了制造他們的候選藥物，斯通和他的同事們從人體自然產生的分解MTA的有益酶開始，然后加入了柔性聚合物。

Stone說:“由于多項研究顯示9p21/MTAP缺失或低表達的患者對ICI治療具有抗性，我們提出MTA降解療法可能對這些患者具有實質性的治療益處，可以提高ICI治療的效果。這已經是一種非常好的酶了，但我們需要對其進行優化，使其在體內存活的時間更長。如果我們只注射天然酶，它會在幾個小時內被消除。在鼠身上，我們的改良版本在循環中停留數天，對人類來說，它會持續更長時間。”

研究人員計劃對他們的藥物PEG-MTAP進行更多的安全性測試，并正在尋求資金將其用于人體臨床試驗。

參考資料

[1] Enzyme-mediated depletion of methylthioadenosine restores T cell function in MTAP-deficient tumors and reverses immunotherapy resistance