Nature子刊：“爆炸性”細胞死亡
摘要：研究人員發現，全球多達3%的人口攜帶一種基因變化，這種基因變化通過一種被稱為“爆炸性”細胞死亡的過程增加了患炎癥的風險。
這項研究可以解釋為什么有些人患炎癥性腸病的幾率會增加，或者對沙門氏菌等細菌感染的反應會更嚴重。
研究摘要：
MLKL是一種觸發壞死性細胞死亡的必要基因，這是一個保護我們身體免受感染的自然過程。對一些人來說，這個過程可能會出錯，引發嚴重的組織損傷。
一項研究發現，全球多達3%的人口攜帶一種基因變異，這種變異可以增強MLKL殺死細胞的能力。
這一發現可能會導致未來更好的針對炎癥和其他疾病的個性化治療。
圖1 一種常見的人類多態MLKL通過磷酸化賦予負面調控抗性
“爆炸性”細胞死亡的免疫能力
每分鐘，我們體內都有數百萬個細胞故意死亡。細胞死亡是保護我們身體免受疾病侵害的一個重要過程，它可以清除不需要的、受損的或危險的細胞，防止病毒、細菌甚至癌癥的傳播。
WEHI的Sarah Garnish博士是這篇論文的第一作者，他說，雖然細胞死亡的類型多種多樣，但壞死性壞死的特點是其劇烈程度——細胞本質上是爆炸，這對體內其他細胞發出警報，讓它們做出反應。
“在病毒感染的情況下，這是一件好事，壞死性壞死不僅殺死被感染的細胞，而且指示免疫系統做出反應，清理東西，并開始更具體，更持久的免疫反應，”Garnish博士說。
“但當壞死不受控制或過度時，炎癥反應實際上會引發疾病。”
遺傳剎車
壞死的守門人是基因MLKL。當身體需要用大量的火力觸發細胞死亡反應時，通?？刂芃LKL的細胞制動器被釋放。然而，我們中的一些人使一種形式的MLKL與脆弱的剎車。
Garnish博士和她的合著者第一次在人口水平上量化了這一點。
“對我們大多數人來說，當身體告訴它停止時，MLKL會停止，但2-3%的人有一種對停止信號反應較弱的MLKL，”Garnish博士說。
“雖然2-3%看起來不多，但當你考慮到全球人口時，這意味著有數百萬人攜帶這種基因變異的副本。”
項目負責人Joanne Hildebrand博士說，這項研究表明，這種常見的基因變化可能與一個人的生活方式、感染史和更廣泛的基因構成相結合，從而增加患炎癥性疾病和對感染產生嚴重反應的風險。
這被稱為多基因風險——多個基因對形成某種特征或狀況的綜合影響。
Joanne Hildebrand博士說:“以2型糖尿病為例，僅僅一個基因的改變就能決定一個人是否會患上這種疾病，這種情況很少見。”
“相反，許多不同的基因以及飲食和吸煙等環境因素都起著作用。”
Joanne Hildebrand博士說，這并不是直接將MLKL基因的差異與某人患上某種特定疾病的幾率聯系起來那么簡單。
“我們還沒有將這種MLKL基因變體標記為任何一種特定疾病，但我們看到了它與其他基因變體和其他環境線索結合起來影響炎癥反應強度的真正潛力。”
圖2 MLKLS132P在神經磺酰胺或Ser83抑制存在的情況下執行細胞凋亡
“走向個性化醫療
自20多年前在WEHI實驗室偶然出現以來，我們對MLKL的理解已經走過了很長的路。今天的研究為未來的測試和篩查打開了大門，以確定疾病的風險。
基因組測序正變得越來越便宜，越來越容易獲得。隨著研究人員獲得的基因組數據越來越多，他們將常見的基因變異(如MLKL所描述的基因變異)與疾病聯系起來的可能性也增加了。
在未來，研究人員希望查明基因變化，這些變化可能意味著某人更有可能患有嚴重的COVID-19病例，或者在化療后不太可能恢復過來。
Garnish博士說:“像這樣的每一條信息都有助于我們使個性化醫療更加現實。”
WEHI團隊也在調查在某些情況下不受控制的壞死是否有益。例如，攜帶MLKL基因變體的人是否對某些病毒有更強的細胞防御反應?
Garnish博士說:“像這樣的基因變化通常不會隨著時間的推移在人群中積累，除非有原因——它們通常會被傳遞下去，因為它們做了一些好事。”
“我們看到了這種基因變化的負面影響，但我們也在尋找好處。”
這項研究得到了國家衛生和醫學研究委員會、維多利亞州政府、澳大利亞政府研究培訓計劃津貼獎學金和溫迪·道塞特獎學金的支持。
參考資料
[1] A common human MLKL polymorphism confers resistance to negative regulation by phosphorylation. Nature Communications, 2023; 14 (1) DOI: 10.1038/s41467-023-41724-6
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