《Cell》有潛力戰勝阿爾茨海默氏癥的蛋白質，還能延長壽命

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-10-10 10:09:00【大中小】

摘要：阿爾茨海默病是最常見的一種癡呆癥，是一種記憶力和其他思維能力逐漸惡化的疾病。在過去的幾十年里，它在導致死亡的主要原因中排名上升。它還會限制工作生涯的持續時間，給退休后的財務規劃帶來不確定性，剝奪病人在生命最后幾年的享受和幸福。針對這種疾病的有效治療可以讓患者重新決定何時退休，并提高老年的生活質

現在，坦普爾大學劉易斯·卡茨醫學院坦普爾阿爾茨海默病中心的科學家們正在尋找一個有希望的新治療靶點——ABCA7，一種已知可以預防阿爾茨海默病的蛋白質。這項研究發表在《Cell》雜志的網絡版上，揭示了關于ABCA7、膽固醇和人類腦細胞炎癥之間關系的新信息。

圖1 關于ABCA7、膽固醇和人類腦細胞炎癥之間關系

ABCA7在阿爾茨海默病發展中的重要性首次出現在全基因組關聯研究中，這是一項涉及數千名參與者的人類基因組大型調查。“但基因組研究只指向一種蛋白質，并沒有告訴我們它是如何起作用的，也沒有告訴我們它是如何影響疾病的，”坦普爾大學阿爾茨海默病中心的研究員、新報告的第一作者Joel Wiener說。“我們的目標是揭示ABCA7的功能，并利用我們對其在病理學中的作用的了解，將其轉化為對抗阿爾茨海默病的有效療法。”

Nicholas Lyssenko博士是坦普爾阿爾茨海默病中心的研究員，也是這項新研究的通訊作者，他之前的研究表明，63至78歲之間大腦中ABCA7蛋白水平較低的人患阿爾茨海默病的風險更大。這一發現證實了早期基因組研究的結論，并進一步表明這種蛋白質保護人類大腦。

在這項新研究中，Lyssenko博士的團隊研究了膽固醇代謝和炎癥如何操縱人類腦細胞中的ABCA7水平，從而影響阿爾茨海默病的發病機制。在一組實驗中，研究人員在不同的神經細胞系(如小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元)中消耗膽固醇，然后用瑞舒伐他汀治療這些細胞，瑞舒伐他汀是一種抑制膽固醇合成的藥物。為了確定炎癥對ABCA7的影響，研究小組進行了另一組實驗，用三種主要的促炎細胞因子:IL-1β、IL-6或TNFα中的一種處理相同的細胞系。細胞因子是一種小分子，可以在某些類型的免疫細胞分泌后引發炎癥。

圖2 ABCA1在未處理的HMC3細胞中的表達非常低

研究人員發現，在小膠質細胞中，ABCA7的水平下降了約40%，在星形膠質細胞中，當細胞的膽固醇含量減少一半以上時，ABCA7的水平下降了約20%。同時，在膽固醇丟失后，神經細胞系中的ABCA7水平沒有變化。此外，IL-1β和TNFα僅在小膠質細胞中抑制ABCA7的表達。第三種細胞因子IL-6對小膠質細胞中的ABCA7沒有影響，三種細胞因子都沒有引起星形膠質細胞或神經元中ABCA7水平的變化。

這些觀察結果促進了對ABCA7在大腦中如何調節的理解。“我們的研究結果表明，膽固醇降低了人類大腦中許多細胞中的ABCA7。以前在小鼠身上的研究表明，膽固醇減少會上調ABCA7，”Wiener說。“此外，其他研究人員發現炎癥抑制星形膠質細胞中的ABCA7，我們現在證明這也可能發生在小膠質細胞中。總的來說，膽固醇消耗和炎癥可能會降低大腦中ABCA7的水平，導致阿爾茨海默病的發作。”

坦普爾大學的研究小組正在采取多種方法來研究ABCA7，不僅使用人類細胞，還在動物模型和死后的人類腦組織中進行實驗。“現在最大的挑戰是弄清楚如何測量活人大腦中的ABCA7水平，”Lyssenko博士補充說。“如果我們做到了這一點，我們就可以驗證炎癥是否會抑制人體內的ABCA7。對大腦中ABCA7水平的有效檢測也將識別出患阿爾茨海默病風險更高的個體，并刺激基于ABCA7的新療法的發展。”

參考資料

[1] Joel P. Wiener, Sindy Desire, Viktor Garliyev, Nicholas Lyssenko III, Domenico Praticò, Nicholas N. Lyssenko. Down-Regulation of ABCA7 in Human Microglia, Astrocyte and THP-1 Cell Lines by Cholesterol Depletion, IL-1β and TNFα，or PMA. Cells, 2023; 12 (17): 2143