Nature Medicine：重新認識APOE4和阿爾茨海默病
摘要：攜帶兩個APOE4純合子的個體，幾乎都表現(xiàn)出AD的病理特征。
西班牙圣保羅生物醫(yī)學(xué)研究所領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊近日發(fā)現(xiàn)，對于攜帶兩個APOE4基因拷貝（APOE4純合子）的個體，幾乎所有人都表現(xiàn)出阿爾茨海默病（AD）的病理特征或在腦脊液和PET掃描中出現(xiàn)這種疾病的生物標志物。
研究還發(fā)現(xiàn)，與APOE基因的其他變異相比，APOE4/4攜帶者也會更早發(fā)病。這些結(jié)果表明，攜帶兩個APOE4基因拷貝應(yīng)被視為阿爾茨海默病的一種遺傳形式，而不僅僅是這種疾病的遺傳風(fēng)險因素。
這篇題為“APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease”的論文于2024年5月6日發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。
圖1APOE4純合性是阿爾茨海默病的一種獨特遺傳形式
研究人員解釋說：“這些數(shù)據(jù)代表了對這種疾病或APOE4純合子的重新認識。人們很早就知道這個等位基因是阿爾茨海默病的重要風(fēng)險因素，但現(xiàn)在我們知道，幾乎所有的攜帶兩個APOE4拷貝的個體都會患上阿爾茨海默病，這一點很重要，因為他們占總?cè)丝诘?-3%。”
阿爾茨海默病一般分為兩種類型：一種是早發(fā)性，由APP、PSEN1或PSEN2基因突變引起；另一種是晚發(fā)性或散發(fā)性，具有多個遺傳風(fēng)險因素，其中，APOE被認為是最大的風(fēng)險因素。APOE4/4攜帶者在85歲時患上AD相關(guān)癡呆癥的風(fēng)險達到60%，與許多孟德爾疾病基因的終生風(fēng)險相似。
“我們的目的是評估APOE4純合基因攜帶者的臨床、病理和生物標志物變化，以便驗證這樣一個假設(shè)，即它們可被視為由遺傳決定的癡呆癥的另一種形式；事實上，它們是最常見的孟德爾疾病之一，”作者寫道。
在這項新研究中，研究人員分析了美國阿爾茨海默病協(xié)調(diào)中心（NACC）隊列中近3300名大腦供者的病理數(shù)據(jù)，以及五個大型多中心隊列中10000多名個體的臨床數(shù)據(jù)。這些隊列共包括近800名APOE4/4攜帶者和4000多名APOE3/4攜帶者。
幾乎所有的APOE4/4攜帶者都出現(xiàn)了某種形式的阿爾茨海默病病理特征，包括65歲時腦脊液中淀粉樣蛋白水平異常，這表明阿爾茨海默病的生物學(xué)特征在這些個體中幾乎是完全滲透的，但不一定包括臨床癥狀。
此外，APOE4/4攜帶者的發(fā)病年齡和生物標志物變化順序都可以預(yù)測，與早發(fā)性阿爾茨海默病（ADAD）和唐氏綜合征相關(guān)性阿爾茨海默病（DSAD）一樣。
研究還觀察了APOE4純合子和APOE3/4雜合子之間的差異，發(fā)現(xiàn)APOE4對幾個測量指標有明顯的基因劑量效應(yīng)，而雜合子表現(xiàn)出的表型介于APOE3和APOE4之間。
美國格拉斯通研究所和加州大學(xué)舊金山分校的Yadong Huang及其同事在評論文章中寫道，這些結(jié)果對阿爾茨海默病研究領(lǐng)域具有重要意義。他們認為，這項研究“無疑為與APOE4相關(guān)的阿爾茨海默病研究、療法開發(fā)和臨床試驗設(shè)計開辟了令人興奮的新途徑”。
他們表示，大約2%的個體攜帶兩個APOE4拷貝，再加上最近認識到APOE4純化基因是一種孟德爾疾病，“這不僅能提高公眾對阿爾茨海默病的認識，還能促使阿爾茨海默病的診斷、管理和醫(yī)護策略發(fā)生關(guān)鍵變化”，比如篩查和咨詢。
此外，他們寫道，這項研究的成果“應(yīng)當促使藥物開發(fā)人員優(yōu)先考慮將APOE4作為治療靶點”，包括CRISPR基因療法和細胞替代療法。
研究人員承認，這項工作的局限性之一是它主要包含歐洲血統(tǒng)的參與者，未來的研究需要擴大到不同的人群，以便充分了解APOE4對阿爾茨海默病風(fēng)險的影響。
參考資料
[1] APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease
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