Nature發現一種完全不同的作用機制：直接作用于白血病細胞，阻止它們的生長
摘要：研究人員發現，髓系和淋巴系白血病的一個亞群依賴于一種名為PI3Kgamma的分子復合物來生存。
丹娜-法伯癌癥研究所的一組研究人員發現，髓系和淋巴系白血病的一個亞群依賴于一種叫做PI3Kγ的分子復合物來生存。該研究提供了機制和臨床前證據，支持為急性髓性白血病（AML）患者迅速啟動臨床試驗，測試一種現有的藥物，這種藥物被稱為eganelisib，eganelisib可以單獨或與最常用的AML化療藥物阿糖胞苷聯合使用。
這項研究發表在《自然》雜志上。
圖1 可靶向治療白血病對非經典PI3Kγ信號傳導的依賴性
“鑒于我們的研究發現，我們可以迅速將這些似乎安全且耐受性良好的藥物帶給急性髓細胞白血病患者，我們計劃在明年開始臨床試驗。”丹娜-法伯癌癥研究所成人白血病項目的臨床醫生兼科學家Andrew Lane說。
過去十年間，AML的治療取得了進展，但大多數患者最終在治療后復發。針對急性髓細胞性白血病相關突變的治療為部分患者提供了選擇，盡管癌癥最終會進化到逃避治療。
丹娜-法伯團隊采用了不同的方法來尋找治療靶點。第一作者、Lane實驗室的研究員、醫學博士Qingyu Luo沒有把重點放在突變上，而是使用全基因組CRISPR干擾來尋找AML細胞賴以生長的基因。
他發現了一個很有希望的靶標。白血病細胞的一個亞群依靠一種名為PI3KR5的基因存活。該基因產生PI3Kgamma復合物的重要部分。
這一發現很有吸引力，部分原因是PI3Kgamma復合物之前已經被研究過，盡管不是在AML中。此外，已經有一種藥物可以抑制它。這種名為eganelisib的藥物已經在某些實體瘤的試驗中進行了測試，以增強癌癥免疫治療。
然而，Luo和Lane發現的是一種完全不同的作用機制，這種藥物可能直接作用于白血病細胞，阻止它們的生長。
為了驗證這一假設，研究小組用eganelisib治療了攜帶患者來源的白血病異種移植物的動物模型。他們發現高度依賴PI3Kgamma的白血病異種移植物縮小了，用eganelisib治療的動物模型存活時間更長。
通過研究癌癥基因組圖譜數據(TCGA)，研究小組發現，與生物標志物陰性的AML患者相比，預計對eganelisib敏感的AML患者在現有療法的生存率方面表現不佳。這一發現表明，可以通過高水平的PI3KR5表達來識別的這一患者群體需要新藥，并且可能從eganelisib治療中獲益。
圖2 PIK3R5的表達在包括BPDCN的白血病亞群中顯著升高
“這是一種準備在AML患者身上進行測試的藥物，”Lane說。“它已經被用于許多實體瘤患者的臨床試驗中。”
Luo發起這項研究是為了改進現有的AML治療方法，他也用單獨阿糖胞苷，以及eganelisib加阿糖胞苷治療白血病動物模型。研究小組發現，不管白血病對單獨抑制PI3Kgamma的敏感性如何，使用eganelisib和阿糖胞苷聯合治療的患者比單獨使用阿糖胞苷治療的患者存活時間更長。
觀察結果表明，這兩種藥物具有協同作用。Luo研究發現，當PI3Kgamma被抑制時，也會導致白血病細胞氧化磷酸化(OXPHOS)代謝過程的抑制。白血病細胞依賴OXPHOS提供能量，抑制OXPHOS可導致其死亡。
Luo還發現，用阿糖胞苷進行標準治療后存活下來的白血病細胞往往比治療前更依賴于PI3Kgamma。這些存活的白血病細胞是AML復發的原因，它們可能容易受到eganelisib和阿糖胞苷聯合治療的影響。
“我們想要兩種藥物相互配合的協同效應，通過抑制PI3Kgamma, eganelisib具有抑制AML復發重要能量通路的下游作用。”
該團隊現在專注于為患者設計臨床試驗。
Lane說:“這項研究為臨床應用提供了科學依據，也幫助我們了解這些發現在哪里適用于我們患者的需求。”
參考資料
[1] Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling
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