《Neuron》阿爾茨海默氏癥背后隱藏的罪魁禍首：顯微鏡下看小膠質細胞
摘要：紐約市立大學研究生中心的研究人員在阿爾茨海默病研究方面取得了突破性的發現。
紐約市立大學研究生中心的研究人員在阿爾茨海默氏癥疾病研究，確定大腦細胞壓力和疾病進展之間的關鍵聯系。
他們的研究重點是小膠質細胞，即大腦的免疫細胞，它在保護或損害大腦健康方面起著雙重作用。通過特定的途徑靶向有害的小膠質細胞，這項研究為潛在地逆轉阿爾茨海默病的癥狀開辟了新的途徑，并為有效的治療提供了希望。
驅動阿爾茨海默病的關鍵細胞機制被發現
紐約市立大學研究生中心高級科學研究中心（CUNY ASRC）的研究人員揭示了將大腦細胞壓力與阿爾茨海默病（AD）進展聯系起來的關鍵機制。這項發表在《神經元》（Neuron）雜志上的研究強調，小膠質細胞是大腦的主要免疫細胞，在與該疾病相關的保護性和有害反應中都起著核心作用。
圖1 與暗小膠質細胞和有毒脂質分泌相關的神經退行性細胞應激反應小膠質細胞在阿爾茨海默病中的作用
小膠質細胞通常被稱為大腦的第一反應者，現在被認為是阿爾茨海默病病理中重要的致病細胞類型。然而，這些細胞起著雙刃劍的作用：一些保護大腦健康，而另一些則加劇神經退化。了解這些小膠質細胞群之間的功能差異一直是Pinar Ayata的研究重點。Pinar Ayata是這項研究的首席研究員，也是紐約市立大學ASRC神經科學倡議和紐約市立大學研究生中心生物學和生物化學項目的教授。
Ayata說：“我們開始回答阿爾茨海默病中有害的小膠質細胞是什么，以及我們如何治療它們。我們在阿爾茨海默病中發現了一種新的神經退行性小膠質細胞表型，其特征是與壓力相關的信號通路。”
阿爾茨海默病研究的關鍵發現
研究小組發現，這種被稱為綜合應激反應（ISR）的應激途徑的激活，促使小膠質細胞產生并釋放有毒脂質。這些脂質損害神經元和少突膠質細胞祖細胞——這兩種細胞類型對大腦功能至關重要，在阿爾茨海默病中受到的影響最大。在臨床前模型中，阻斷這種應激反應或脂質合成途徑可以逆轉阿爾茨海默病的癥狀。
重要發現
暗小膠質細胞和阿爾茨海默病：使用電子顯微鏡，研究人員在阿爾茨海默病患者死后的腦組織中發現了“暗小膠質細胞”的積累，這是與細胞應激和神經變性相關的小膠質細胞的一個子集。這些細胞的含量是健康老年人的兩倍。
毒性脂質分泌：研究表明，小膠質細胞中的ISR通路驅動有害脂質的合成和釋放，導致突觸丟失，這是阿爾茨海默病的一個標志。
治療潛力：在小鼠模型中，抑制ISR激活或脂質合成可防止突觸丟失和神經退行性tau蛋白的積累，為治療干預提供了一個有希望的途徑。
“這些發現揭示了細胞壓力和阿爾茨海默病中小膠質細胞的神經毒性作用之間的關鍵聯系，”該研究的共同主要作者Anna Flury說，她是Ayata實驗室的成員，也是紐約市立大學研究生中心生物學項目的博士生。“針對這一途徑可能會通過停止有毒脂質產生或防止有害小膠質細胞表型的激活來開辟新的治療途徑。”
對阿爾茨海默病治療的啟示
這項研究強調了開發針對特定小膠質細胞群體或其應激誘導機制的藥物的潛力。“這種治療方法可以顯著減緩甚至逆轉阿爾茨海默病的進展，為數百萬患者及其家人帶來希望，”聯合主要作者Leen Aljayousi解釋說，她是Ayata實驗室的成員，也是紐約市立大學研究生中心生物學項目的博士生。
這項研究在理解阿爾茨海默氏癥的細胞基礎方面取得了重大飛躍，并強調了小膠質細胞健康在維持整體大腦功能方面的重要性。
參考資料
[1] A neurodegenerative cellular stress response linked to dark microglia and toxic lipid secretion 23 December 2024, Neuron.
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