Science：首次發現谷氨酰胺代謝開關是紅細胞發育的關鍵

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-11-19 13:55:00【大中小】

摘要：科學家們首次發現了谷氨酰胺代謝與紅細胞成熟之間的關聯。

造血干細胞經過不同的階段發育為完全成熟的紅細胞。這一基本的生物過程是由一系列復雜的代謝過程決定的。在鐮狀細胞病和β-地中海貧血等血液疾病中，這些過程往往失調。

近日，美國圣裘德兒童醫院的科學家們首次發現了谷氨酰胺在這一過程中的作用。研究表明，調節谷氨酰胺代謝有望治療常見的紅細胞疾病。同時，谷氨酰胺的豐度可以作為評估療效的工具。

圖1 谷氨酰胺代謝開關支持紅細胞生成

這篇題為“A glutamine metabolic switch supports erythropoiesis”的論文于11月15日發表在《Science》雜志上。

紅細胞是由自我更新的造血干細胞（HSC）生成的。盡管紅細胞占成人細胞總數的84%，但其代謝功能卻是獨一無二的。

共同通訊作者、圣裘德兒童醫院病理學系徐劍（Jian Xu）教授稱：“成熟的紅細胞沒有線粒體等細胞器。這就提出了一個重要問題，即成熟的紅細胞如何處理代謝需求，以形成如此巨大的生物量。”

徐劍團隊與腫瘤學系的倪敏（Min Ni）團隊合作，著手了解調節正常紅細胞成熟的代謝過程，以及這一過程在各種疾病中如何改變。他們系統分析了每個紅細胞成熟階段的代謝變化。

研究人員注意到谷氨酰胺的一個驚人變化。“干細胞通常會分解谷氨酰胺，以滿足各種代謝需求，”徐劍指出。“不過，這一過程在后期分化過程中完全逆轉。細胞停止分解谷氨酰胺，并開始合成谷氨酰胺。”

谷氨酰胺合成酶是清除毒素的關鍵

在血細胞的早期成熟過程中，谷氨酰胺作為一種能量來源被分解。然而，研究人員發現，這個劇本在發育的后期階段反轉。眾所周知，紅細胞中的血紅蛋白負責運輸氧氣，而血紅素是血紅蛋白中的主要成分。

紅細胞的成熟依賴于血紅素的生成，但如果不清除銨離子（血紅素生成的副產物），就會造成氧化應激。他們發現，紅細胞開始產生谷氨酰胺合成酶，通過將谷氨酸與銨離子結合生成谷氨酰胺來促進銨離子的清除。

這項工作對β-地中海貧血等紅細胞疾病的治療有潛在影響，因為治療這些疾病的藥物與紅細胞成熟度的改善有關。然而，由于谷氨酰胺合成酶遍布全身，因此去除它是致命的。

圖2 谷氨酰胺代謝開關對紅細胞生成至關重要

通過谷氨酰胺合成酶的條件性失活，研究人員確定了谷氨酰胺代謝紊亂與紅細胞疾病之間的直接關聯。“我們發現，在各種紅細胞疾病中，這一過程都被破壞，”徐劍說。“它產生的代謝表型與谷氨酰胺合成酶缺乏癥類似，其特征是谷氨酸和銨離子水平升高，谷氨酰胺水平降低。”

谷氨酰胺與血液疾病之間的關聯

研究人員發現，谷氨酰胺合成酶氧化導致其活性受損。通過增加這種蛋白質的表達，他們恢復了酶的活性，以治療這些疾病。目前，β-地中海貧血癥患者可以用藥物luspatercept來治療，然而，這種藥物是如何起作用的還不完全清楚。

通過與其他科學家合作，研究人員在與luspatercept相關的研究中發現谷氨酰胺與谷氨酸比值增加，表明這種藥物可能通過恢復谷氨酰胺水平來發揮作用。

L-谷氨酰胺也被用來緩解鐮狀細胞病的癥狀，但這種藥物如何發揮作用也同樣存在爭議。研究結果表明，L-谷氨酰胺補充劑的療效很可能是修復谷氨酰胺合成酶的破壞。

“通過補充谷氨酰胺，你為紅細胞提供了額外的谷氨酰胺，以滿足各種需求，”徐劍解釋說。“這也許可以解釋為什么L-谷氨酰胺對鐮狀細胞病患者有益；這也是我們正在積極研究的問題。”

除了對治療紅細胞疾病有直接影響之外，這項研究還表明，谷氨酰胺與谷氨酸比值等代謝特征可以作為其他多種疾病的生物標志物。

參考資料

[1] A glutamine metabolic switch supports erythropoiesis


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此文關鍵字：谷氨酰胺代謝紅細胞疾病

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