Science：真的沒想到，RNA:DNA這種特殊“三明治”結(jié)構(gòu)與情緒體驗密切相關(guān)
摘要：研究人員在《科學》雜志上報告說，被稱為r環(huán)的特殊遺傳結(jié)構(gòu)控制著一種關(guān)鍵基因的表達。
南卡羅來納醫(yī)科大學的一組神經(jīng)科學研究人員在《科學》雜志上報告說，他們在臨床前模型中發(fā)現(xiàn)了一種新的基因調(diào)節(jié)機制，這種機制與情緒體驗的行為適應(yīng)有關(guān)。盡管這種適應(yīng)對生存至關(guān)重要，但對于某些精神疾病患者來說，它們可能會成為問題。了解導致適應(yīng)不良行為的基因變化可能有助于科學家開發(fā)更好的RNA療法來治療腦部疾病。
研究團隊包括神經(jīng)科學系助理教授Makoto Taniguchi博士、神經(jīng)科學系教授兼系主任Christopher Cowan博士和Rose Marie Akiki等人。在美國國立衛(wèi)生研究院的資助和南卡羅來納州臨床與轉(zhuǎn)化研究所的試點資助下，研究人員開始了解臨床相關(guān)的情緒體驗，包括慢性壓力和藥物使用，是如何導致行為上的長期變化的。最終，他們的研究結(jié)果表明，這種基因調(diào)控機制的缺失導致小鼠藥物尋找減少，對壓力的適應(yīng)能力增強。
圖1 長的非編碼eRNA形成R環(huán)，以塑造情緒體驗誘導的行為適應(yīng)Cowan說：“通過了解這一過程，我們希望能更好地了解大腦的變化是如何導致行為上的不適應(yīng)變化的。我們還可以提高我們對大腦如何工作以及情緒和情感相關(guān)經(jīng)歷如何幫助塑造大腦回路的基本理解。”
科學家們早就知道，我們的經(jīng)歷會引起大腦的變化，從而改變我們的行為方式。但這些變化究竟是如何發(fā)生的呢？這要從我們的基因說起。
一個人體內(nèi)的所有細胞基本上都含有相同的基因，但不同的基因可以在不同的時間被激活。這種可變性使我們的身體能夠適應(yīng)不斷變化的環(huán)境。重要的是，超過一半的人類基因組致力于產(chǎn)生一種特定類型的調(diào)節(jié)分子，這種分子有助于控制關(guān)鍵蛋白質(zhì)編碼基因的開啟時間和地點。這些被稱為長鏈非編碼RNA （lncRNAs）的調(diào)節(jié)分子在抑郁癥和物質(zhì)使用障礙患者中有所不同。
MUSC研究人員專注于長鏈非編碼增強子RNA (Inc-eRNA)，這是一種與靶基因調(diào)控區(qū)域相互作用的特定類型的lncRNA。在與特定基因結(jié)合后，Inc-eRNA可以形成獨特的結(jié)構(gòu)，稱為r環(huán)，以幫助控制這些基因。
MUSC研究小組研究了一種名為NPAS4的基因，該基因與壓力引起的快感缺乏癥（或在曾經(jīng)令人愉快的活動中缺乏快樂）和藥物引起的復(fù)發(fā)有關(guān)。他們的研究首次證明了r環(huán)在控制由情緒體驗引起的行為變化中的作用。
r環(huán)可以通過在靶基因的調(diào)控區(qū)域形成RNA:DNA“三明治”來幫助打開特定的基因。在NPAS4基因的案例中，r環(huán)似乎有助于將增強子區(qū)域（包括打開基因的指令，位于一定距離）與基因主體（包括重要的基因啟動子區(qū)域）結(jié)合在一起，這允許基因在響應(yīng)經(jīng)驗時被打開。
Cowan說：“通過將增強子和啟動子在空間和時間上結(jié)合在一起，r環(huán)似乎促進了它們之間的相互作用，并推動了啟動基因的反應(yīng)。”
在應(yīng)對情緒體驗時，有些人比其他人更掙扎，這可能導致適應(yīng)不良行為的發(fā)展。例如，親人的死亡是一種非常難以處理的經(jīng)歷，可能會導致一些人患上抑郁癥，而另一些人則能夠與他們的損失和平相處。研究人員在老鼠身上分析的具體行為是可卡因?qū)で蠛蛯β詨毫Φ姆磻?yīng)，因為這些都是臨床上對特定情緒體驗的相關(guān)反應(yīng)。
當研究人員阻斷大腦伏隔核區(qū)域NPAS4基因前R環(huán)的形成時，他們發(fā)現(xiàn)老鼠沒有表現(xiàn)出對可卡因的偏好。當在前額葉皮層進行類似的操作時，小鼠沒有產(chǎn)生模仿應(yīng)激性快感缺乏的行為。這些發(fā)現(xiàn)表明，NPAS4基因上的lnc- erna和相關(guān)的r環(huán)是大腦中一個重要的過程，通過這個過程，情緒體驗可以產(chǎn)生與物質(zhì)使用或情緒障礙相關(guān)的行為。
發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因的細胞不到100個
Akiki說：“你需要改變基因基礎(chǔ)，改變一切是如何工作的，什么在被轉(zhuǎn)錄，什么在細胞中形成，以形成更強大的神經(jīng)回路，這是行為的基礎(chǔ)。”
研究人員關(guān)注的lnc-eRNA在物種中高度保守，這證明了這種調(diào)節(jié)分子的進化相關(guān)性。事實上，在其他類型的細胞中也發(fā)現(xiàn)了r環(huán)。已知r環(huán)與erna的形成是免疫系統(tǒng)中產(chǎn)生免疫的重要機制。
Akiki推測，r環(huán)可能與神經(jīng)回路適應(yīng)經(jīng)驗引起的變化的能力有關(guān)。
“我不認為進化會支持神經(jīng)元的不同機制，”她說。“我們發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元就像免疫細胞一樣，可以通過形成r環(huán)來對刺激做出反應(yīng)。”
未來，研究小組希望了解這種基因調(diào)節(jié)機制在大腦中的普遍存在程度。
“如果這真的是一個普遍的機制，我們想看看它有多穩(wěn)定，以及它在病理條件下是如何被破壞的。”
這種新發(fā)現(xiàn)的遺傳機制可能有助于我們對生活中重要情感經(jīng)歷的反應(yīng)方式。最終，這一發(fā)現(xiàn)有助于加深我們對大腦如何解釋經(jīng)驗以影響適應(yīng)性行為的理解。
Cowan說：“這是一種思考基因如何開啟的新方法。”
通過加深對導致行為改變的基本遺傳過程的理解，本文的發(fā)現(xiàn)可能會為基于rna的治療精神疾病的新應(yīng)用提供信息。
參考資料
[1] A long noncoding eRNA forms R-loops to shape emotional experience–induced behavioral adaptation
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