《Nature》休眠病毒如何在COVID后重新激活并引發(fā)兒童嚴(yán)重疾病
摘要：研究表明，由COVID引發(fā)的愛潑斯坦-巴爾病毒再激活可能導(dǎo)致兒童嚴(yán)重疾病。
兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）是一種嚴(yán)重的炎癥性疾病，可能在兒童感染COVID后數(shù)周內(nèi)發(fā)生，有時(shí)會導(dǎo)致危及生命的后果。直到現(xiàn)在，其確切原因仍然不明。柏林夏里特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（Charité – Universitätsmedizin Berlin）和德國風(fēng)濕病研究中心（DRFZ，隸屬于萊布尼茨協(xié)會）的研究人員發(fā)現(xiàn)，這種疾病是由EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）的再激活引發(fā)的。
EB病毒是一種常見的病毒，可以在體內(nèi)處于休眠狀態(tài)。他們的研究結(jié)果發(fā)表在《Nature》上，提供了關(guān)鍵見解，可能會為MIS-C以及其他病毒后并發(fā)癥的治療提供新的思路。
圖1 TGFβ將EB病毒與兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）相關(guān)聯(lián)神秘的新冠后兒童免疫反應(yīng)
大多數(shù)感染COVID的兒童僅表現(xiàn)出輕微癥狀。然而，在極少數(shù)情況下，一些兒童會發(fā)展為嚴(yán)重疾病。即使在感染初期癥狀輕微或無癥狀的兒童中，也可能在數(shù)周后出現(xiàn)免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)，攻擊其器官。這種被稱為兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）的疾病可能導(dǎo)致心臟問題、皮疹和高熱。在嚴(yán)重的情況下，需要住院治療以穩(wěn)定免疫系統(tǒng)并防止器官衰竭。大約一半的受影響兒童需要重癥監(jiān)護(hù)。直到現(xiàn)在，MIS-C的確切原因仍然不明。
“關(guān)于MIS-C的潛在原因的討論包括新冠病毒在體內(nèi)的持續(xù)存在，或者免疫系統(tǒng)自我攻擊等可能性。”柏林夏里特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心兒科呼吸醫(yī)學(xué)、免疫學(xué)和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)部風(fēng)濕病科主任、該研究的共同通訊作者之一Tilmann Kallinich教授說。
“然而，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，第二種病原體——EB病毒的再次活躍是導(dǎo)致炎癥性休克的原因。簡單來說，由于COVID感染嚴(yán)重?cái)_亂了兒童的免疫系統(tǒng)，使其無法控制休眠感染，EB病毒從休眠狀態(tài)中被喚醒。”
EB病毒感染再次爆發(fā)
EB病毒（EBV）是單核細(xì)胞增多癥（也稱為傳染性單核細(xì)胞增多癥或“單核細(xì)胞增多癥”）的病原體，是一種常見感染。雖然有些人會出現(xiàn)類似流感的癥狀和長期疲勞，但大多數(shù)人甚至沒有意識到自己已經(jīng)感染。事實(shí)上，大約90%的人在一生中的某個(gè)時(shí)刻會被感染。
“然而，在急性感染后，病毒并不會從體內(nèi)清除。”Tilmann Kallinich解釋說，他還在DRFZ領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)聯(lián)絡(luò)工作組。“EB病毒會在身體的不同細(xì)胞中定居，從而逃避免疫防御。因此，它會在被感染者的體內(nèi)終生存在。在初次感染后數(shù)年，當(dāng)免疫系統(tǒng)被削弱時(shí)，病毒可能會再次爆發(fā)。”
研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在已經(jīng)在患有MIS-C的兒童中發(fā)現(xiàn)了EB病毒感染的再次爆發(fā)。該研究檢查了145名年齡在2至18歲之間的兒童，這些兒童曾在柏林夏里特大學(xué)兒童醫(yī)院或法國里昂、意大利那不勒斯、土耳其安卡拉和智利圣地亞哥的醫(yī)院接受MIS-C治療。
作為對比，該研究還檢查了105名經(jīng)歷COVID感染但未發(fā)展為MIS-C的兒童。研究人員在患有MIS-C的兒童血液中發(fā)現(xiàn)了EB病毒的痕跡，以及針對該病毒的抗體和高水平的特定免疫細(xì)胞——這表明身體正在積極對抗病原體。
再激活的觸發(fā)因素：轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）
“我們還確定，盡管免疫細(xì)胞試圖對抗EB病毒，但它們實(shí)際上是在使用‘鈍器’進(jìn)行戰(zhàn)斗。”DRFZ副主任科學(xué)家、柏林夏里特大學(xué)兒科呼吸醫(yī)學(xué)、免疫學(xué)和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)部研究員Mir-Farzin Mashreghi博士解釋說。Mashreghi博士與Kallinich教授共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。
圖2 兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）的細(xì)胞因子譜及其對免疫細(xì)胞區(qū)室的影響
“免疫細(xì)胞不再能夠殺死感染EBV的體細(xì)胞。”研究人員將這種無能歸因于兒童體內(nèi)異常高水平的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ），這是由于COVID感染而產(chǎn)生的。TGFβ是一種抑制炎癥、抑制免疫細(xì)胞功能的分子，從而限制了它們攻擊EB病毒的能力。
“在一些兒童中，COVID觸發(fā)了一個(gè)迅速加劇的惡性循環(huán)：TGFβ信息物質(zhì)阻止免疫細(xì)胞控制EB病毒，從而使病毒能夠再次繁殖。”Mashreghi博士總結(jié)了對MIS-C病因的新見解。
“作為回應(yīng)，身體產(chǎn)生更多的免疫細(xì)胞來對抗病毒，但這些免疫細(xì)胞仍然無法發(fā)揮作用。這最終導(dǎo)致極端炎癥反應(yīng)，損害器官，甚至可能致命。”
TGFβ阻斷作為潛在治療方法
炎癥級聯(lián)反應(yīng)可以通過醫(yī)院藥物有效中斷，絕大多數(shù)兒童可以從MIS-C中恢復(fù)。迄今為止，抗炎藥物如免疫球蛋白和皮質(zhì)類固醇制劑已被用于治療MIS-C。
“我們的見解表明，早期和針對性的TGFβ阻斷可能有助于治療MIS-C。”Kallinich總結(jié)道。“然而，這些新見解也可能對其他COVID相關(guān)疾病的治療具有重要意義。”
例如，有跡象表明，休眠病毒的再激活可能在長新冠（Long COVID）中起作用。“這可能與MIS-C中的過程有相似之處，這使得TGFβ抑制劑成為長新冠治療的潛在候選藥物。”Mashreghi說。
“此外，我們知道成年人體內(nèi)高水平的TGFβ與COVID-19的嚴(yán)重病例相關(guān)。因此，我們懷疑TGFβ阻斷可能對COVID-19的病程產(chǎn)生積極影響。”需要進(jìn)一步的研究來確定TGFβ抑制劑是否對COVID相關(guān)疾病有效。
參考資料
[1] TGFβ links EBV to multisystem inflammatory syndrome in children
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