《Nature》肥胖背后的神經(jīng)機(jī)制與恢復(fù)進(jìn)食愉悅的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)
摘要：從吃垃圾食品中獲得的快樂(lè),經(jīng)常被指責(zé)為我們社會(huì)中暴飲暴食和肥胖率上升的原因。
吃垃圾食品帶來(lái)的愉悅感——比如咬下咸咸的、油膩的薯?xiàng)l和美味的漢堡時(shí)多巴胺的激增——常常被認(rèn)為是導(dǎo)致我們暴飲暴食和社會(huì)肥胖率上升的原因。然而，加州大學(xué)伯克利分校科學(xué)家的一項(xiàng)新研究表明，即使吃垃圾食品，享受進(jìn)食的樂(lè)趣對(duì)于在一個(gè)充斥著廉價(jià)高脂肪食品的社會(huì)中保持健康體重至關(guān)重要。
矛盾的是，軼事證據(jù)表明，肥胖人群可能從進(jìn)食中獲得的愉悅感比正常體重的人少。對(duì)肥胖個(gè)體的大腦掃描顯示，當(dāng)面對(duì)食物時(shí)，與愉悅相關(guān)的大腦區(qū)域的活動(dòng)減少，這一模式也在動(dòng)物研究中觀察到。
圖1 神經(jīng)降壓素信號(hào)的變化促使肥胖患者的享樂(lè)價(jià)值下降現(xiàn)在，加州大學(xué)伯克利分校的研究人員已經(jīng)確定了這種現(xiàn)象的可能潛在原因——神經(jīng)張力素（neurotensin）的減少，這是一種與多巴胺網(wǎng)絡(luò)相互作用的大腦肽，以及一種恢復(fù)進(jìn)食愉悅感的潛在策略，這種策略有助于減少總體攝入量。
研究表明，一種意想不到的大腦機(jī)制可以解釋為什么長(zhǎng)期高脂肪飲食會(huì)減少對(duì)高脂肪、含糖食品的渴望，即使這些食品仍然很容易獲得。研究人員提出，肥胖個(gè)體對(duì)這些食品缺乏渴望是由于長(zhǎng)期攝入高熱量食品導(dǎo)致的進(jìn)食愉悅感的喪失。失去這種愉悅感實(shí)際上可能會(huì)加劇肥胖的進(jìn)展。
“對(duì)垃圾食品的自然偏好本身并不一定是壞事，但失去這種偏好可能會(huì)進(jìn)一步加劇肥胖。”加州大學(xué)伯克利分校神經(jīng)科學(xué)系教授、海倫·威爾斯神經(jīng)科學(xué)研究所成員Stephan Lammel說(shuō)。
研究人員發(fā)現(xiàn)，這種效應(yīng)是由特定大腦區(qū)域中神經(jīng)張力素的減少驅(qū)動(dòng)的，該區(qū)域與多巴胺網(wǎng)絡(luò)相連。重要的是，他們證明了通過(guò)飲食改變或增強(qiáng)神經(jīng)張力素產(chǎn)生的基因操作來(lái)恢復(fù)神經(jīng)張力素水平，可以重新喚起進(jìn)食的愉悅感，并促進(jìn)減肥。
“高脂肪飲食會(huì)改變大腦，導(dǎo)致神經(jīng)張力素水平降低，進(jìn)而改變我們進(jìn)食和對(duì)這些食物的反應(yīng)方式，”Lammel說(shuō)，“我們找到了一種恢復(fù)對(duì)高熱量食品渴望的方法，這實(shí)際上可能有助于體重管理。”
盡管小鼠的研究結(jié)果并不總能直接轉(zhuǎn)化為人類的結(jié)果，但這一發(fā)現(xiàn)可能為通過(guò)恢復(fù)與食物相關(guān)的愉悅感和打破不健康飲食模式來(lái)解決肥胖問(wèn)題開(kāi)辟新的途徑。
“想象一下在巴黎一家很棒的餐廳享用一份令人驚嘆的甜點(diǎn)——你會(huì)感受到多巴胺和幸福感的爆發(fā)，”加州大學(xué)伯克利分校博士后研究員Neta Gazit Shimoni說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)，正常飲食的小鼠也有同樣的感受，但在高脂肪飲食的小鼠中卻缺失了。它們可能出于習(xí)慣或無(wú)聊而繼續(xù)進(jìn)食，而不是真正的享受。”
Gazit Shimoni和前加州大學(xué)伯克利分校研究生Amanda Tose是該研究的共同第一作者，Lammel是通訊作者，該研究將于3月26日發(fā)表在《Nature》雜志上。
解決肥胖研究中的長(zhǎng)期謎題
幾十年來(lái)，醫(yī)生和研究人員一直在努力理解和治療肥胖，因?yàn)闊o(wú)數(shù)的流行飲食和飲食方案未能產(chǎn)生長(zhǎng)期效果。最近，GLP-1激動(dòng)劑（如Ozempic）的成功脫穎而出，它們通過(guò)增加飽腹感來(lái)抑制食欲。
Lammel研究大腦回路，特別是多巴胺網(wǎng)絡(luò)，它在獎(jiǎng)勵(lì)和動(dòng)機(jī)中起著關(guān)鍵作用。多巴胺通常與愉悅相關(guān)，強(qiáng)化了我們尋求獎(jiǎng)勵(lì)體驗(yàn)的欲望，例如攝入高熱量食物。
在用高脂肪飲食飼養(yǎng)小鼠時(shí)，Gazit Shimoni注意到一個(gè)顯著的悖論：在它們的籠子里，這些小鼠強(qiáng)烈偏好含有60%脂肪的高脂肪飼料，而不是只有4%脂肪的普通飼料，導(dǎo)致它們體重過(guò)度增加。然而，當(dāng)它們被帶出籠子并可以自由獲取黃油、花生醬、果醬或巧克力等高熱量零食時(shí)，它們的進(jìn)食欲望比正常飲食的小鼠要低得多，而正常飲食的小鼠會(huì)立即吃掉所有提供給它們的食物。
“如果給正常飲食的小鼠一個(gè)機(jī)會(huì)，它們會(huì)立即吃這些食物，”Gazit Shimoni說(shuō)，“我們只在高脂肪飲食的小鼠中看到這種進(jìn)食動(dòng)機(jī)的悖論性減弱。”
她發(fā)現(xiàn)這種效應(yīng)在過(guò)去的其他研究中也有報(bào)道，但沒(méi)有人跟進(jìn)以找出原因，以及這種效應(yīng)如何與這些小鼠中觀察到的肥胖表型相關(guān)聯(lián)。
圖2 慢性HFD促進(jìn)享樂(lè)喂養(yǎng)期間NAcLat→VTA活性的解偶聯(lián)
恢復(fù)神經(jīng)張力素可逆轉(zhuǎn)肥胖相關(guān)的大腦變化
為了研究這一現(xiàn)象，Lammel和他的團(tuán)隊(duì)使用了光遺傳學(xué)技術(shù)，這種技術(shù)允許科學(xué)家用光控制大腦回路。他們發(fā)現(xiàn)，在正常飲食的小鼠中，刺激與多巴胺網(wǎng)絡(luò)相連的大腦回路會(huì)增加它們對(duì)高熱量食物的渴望，但在肥胖小鼠中，同樣的刺激沒(méi)有任何效果，這表明一定發(fā)生了某種變化。
他們發(fā)現(xiàn)的原因是，肥胖小鼠中神經(jīng)張力素的減少如此之多，以至于它阻止了多巴胺觸發(fā)對(duì)高熱量食物的通常愉悅反應(yīng)。
“神經(jīng)張力素是這個(gè)缺失的環(huán)節(jié)，”Lammel說(shuō)，“通常情況下，它增強(qiáng)多巴胺活性以驅(qū)動(dòng)獎(jiǎng)勵(lì)和動(dòng)機(jī)。但在高脂肪飲食的小鼠中，神經(jīng)張力素被下調(diào)，它們失去了對(duì)高熱量食物的強(qiáng)烈渴望——即使這些食物很容易獲得。”
研究人員隨后測(cè)試了恢復(fù)神經(jīng)張力素水平的方法。當(dāng)肥胖小鼠在正常飲食中切換回兩周時(shí)，它們的神經(jīng)張力素水平恢復(fù)正常，多巴胺功能得到恢復(fù)，它們重新對(duì)高熱量食物產(chǎn)生了興趣。
當(dāng)使用基因方法人工恢復(fù)神經(jīng)張力素水平時(shí)，小鼠不僅減輕了體重，還表現(xiàn)出焦慮減少和活動(dòng)能力改善。它們的進(jìn)食行為也正常化，對(duì)高熱量食物的動(dòng)機(jī)增加，同時(shí)在籠子里的總食物消耗量減少。
“恢復(fù)神經(jīng)張力素對(duì)于防止失去對(duì)高熱量食物的渴望似乎非常、非常重要，”Lammel說(shuō)，“它并不能讓你免于再次變得肥胖，但它有助于控制進(jìn)食行為，使其恢復(fù)正常。”
朝著更精準(zhǔn)的肥胖治療邁進(jìn)
盡管直接給予神經(jīng)張力素理論上可以恢復(fù)肥胖個(gè)體的進(jìn)食動(dòng)機(jī)，但神經(jīng)張力素作用于許多大腦區(qū)域，增加了出現(xiàn)不希望的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。為了克服這一點(diǎn)，研究人員使用了基因測(cè)序技術(shù)，這使他們能夠識(shí)別調(diào)節(jié)肥胖小鼠中神經(jīng)張力素功能的特定基因和分子途徑。
這一發(fā)現(xiàn)為未來(lái)的肥胖治療提供了關(guān)鍵的分子靶點(diǎn)，為能夠選擇性增強(qiáng)神經(jīng)張力素功能而不產(chǎn)生廣泛系統(tǒng)性效應(yīng)的更精準(zhǔn)療法鋪平了道路。
“我們現(xiàn)在有了這些神經(jīng)元的完整基因譜，以及它們?nèi)绾坞S著高脂肪飲食而變化，”Lammel說(shuō)，“下一步是探索神經(jīng)張力素上游和下游的途徑，以找到精確的治療靶點(diǎn)。”
Lammel和Gazit Shimoni計(jì)劃擴(kuò)大他們的研究，探索神經(jīng)張力素在肥胖之外的作用，研究其在糖尿病和飲食失調(diào)中的參與。
“更大的問(wèn)題是這些系統(tǒng)是否在不同條件下相互作用，”Gazit Shimoni說(shuō)，“饑餓如何影響多巴胺回路？在飲食失調(diào)中發(fā)生了什么？這些是我們接下來(lái)要研究的問(wèn)題。”
參考資料
[1] Changes in neurotensin signalling drive hedonic devaluation in obesity
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