Nature Genetics：腫瘤轉移過程中會積累更多的拷貝數變異，而不是突變

來源：作者：人氣：-發表時間：2025-06-04 12:42:00【大中小】

摘要：研究人員發現，腫瘤會隨著時間的推移而演化，并且轉移灶往往會積累更多的拷貝數變異，而不是突變。

當癌癥進展或轉移時，選擇壓力的存在迫使腫瘤的遺傳圖譜發生變化，其中突變和拷貝數變異不斷積累。

近日，紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）和威爾康奈爾醫學院等機構的研究人員分析了3,732名癌癥患者的基因組圖譜，這些患者覆蓋了20多種原發性腫瘤類型，并接受了多次腫瘤活檢。

圖1 縱向多部位采樣揭示腫瘤轉移擴散中的突變與拷貝數演化

研究人員發現，腫瘤會隨著時間的推移而演化，并且轉移灶往往會積累更多的拷貝數變異，而不是突變。這項研究成果于6月2日發表在《Nature Genetics》雜志上。

盡管突變和拷貝數變化都與患者的預后較差相關，但它們對免疫原性的影響卻截然相反：突變數量的增加會產生更多具有免疫原性的新抗原，而拷貝數不穩定性的增加則與免疫逃逸有關。

研究團隊利用MSK-IMPACT靶向新一代測序組合，分析了3,272名癌癥患者的8,171份樣本，這些患者于2015年4月至2021年11月期間在紀念斯隆凱特琳癌癥中心接受治療。

這些病例存在淋巴結、肝臟、肺部、骨骼、腦部或其他身體部位的轉移。其中，他們收集了1,509名患者的原發性和轉移性腫瘤樣本。對于1,013名個體，他們分析了多次收集的原發性腫瘤樣本，而對于剩下的1,210名患者，他們分析了多份轉移性腫瘤樣本。

“利用晚期癌癥患者的原發性和轉移性匹配樣本，我們觀察到，在遠端轉移的過程中，正選擇似乎更傾向于突變和拷貝數復雜性更高的腫瘤亞克隆，” 作者寫道。

研究人員發現，與原發性腫瘤相比，轉移性腫瘤的腫瘤突變負荷（TMB）小幅增加，尤其是在乳腺癌、前列腺癌或胰腺癌引起的轉移中。

圖2 腫瘤突變負荷與基因組改變比例之間的相關性

然而，拷貝數變異（CNA）在遠端轉移過程中似乎發揮了比TMB更顯著的作用。例如，研究人員在28%的轉移性腫瘤中檢測到新發的基因組加倍事件，并在11%的病例中觀察到9號染色體短臂（9p）區域（含抑癌基因CDKN2A）的缺失。

第一作者、紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Karena Zhao博士表示：“基因組加倍讓癌細胞能夠分散風險，創建更多的基因拷貝，這樣當一個拷貝發生突變或缺失時，另一個拷貝仍能保持完整。這增加了腫瘤細胞的適應能力、生存能力和耐受治療的能力。”

他們還觀察到，人類白細胞抗原（HLA）基因及其他與抗原呈遞相關的基因也發生了遺傳改變，這些改變有助于免疫逃逸。在接受免疫治療的患者中，拷貝數變異的增加（而不是突變負荷增加）與免疫逃逸有關。

“其中一些促進免疫逃逸的變異在復發性或轉移性癌癥中較為常見，且與免疫治療策略（如過繼細胞轉移和免疫檢查點阻斷）的耐藥性相關，” 作者解釋說。

“因此，全新的治療策略（包括全身細胞毒性治療、改變免疫微環境的靶向治療，或恢復HLA的功能）對于實現轉移性癌癥患者的持久腫瘤反應至關重要。”

參考資料

[1] Longitudinal and multisite sampling reveals mutational and copy number evolution in tumors during metastatic dissemination


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此文關鍵字：腫瘤拷貝數變異

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