乙型肝炎病毒表面抗原突變在肝細胞癌患者中的突變特征及其臨床意義

來源：作者：人氣：-發表時間：2025-06-23 14:17:00【大中小】

摘要：本研究針對慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染導致的肝細胞癌(HCC)問題，通過分析沙特阿拉伯304例HBV基因型D感染者HBsAg序列，發現N103D、Q30K和I208T三個突變在HCC組顯著富集。

乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球公共衛生重大挑戰，每年導致82萬人死亡，其中肝細胞癌(HCC)是最致命的并發癥。盡管HBV疫苗廣泛接種，慢性感染者仍面臨HCC風險，其機制涉及病毒變異與宿主互作的復雜過程。特別值得注意的是，HBV表面抗原(HBsAg)作為病毒包膜關鍵組分，其突變可能通過影響病毒組裝、免疫逃逸等途徑促進癌變，但基因型D在沙特人群中的突變特征尚未明確。

為解決這一科學問題，沙特阿拉伯國王費薩爾專科醫院等機構的研究團隊開展了一項突破性研究。通過對304例HBV基因型D感染者（包括180例無癥狀攜帶者、62例活動性肝炎、36例肝硬化和26例HCC患者）的全長HBsAg測序分析，結合進化生物學和結構預測技術，首次系統揭示了HBV表面蛋白突變譜與疾病進展的關聯。該成果發表于《Gut Pathogens》雜志，為理解HBV致癌機制提供了新視角。

圖1 肝細胞癌患者乙肝病毒表面抗原的突變譜

研究采用四項關鍵技術：1) 多中心回顧性隊列構建（樣本來自沙特三家醫院2007-2011年收集的HBV DNA陽性血清）；2) 全長HBsAg基因測序與系統發育分析；3) 基于HyPhy軟件的位點特異性選擇壓力檢測（MEME/FEL/SLAC/FUBAR四種模型）；4) I-TASSER蛋白質結構預測與表位分析。

突變頻率分析

通過5%頻率閾值篩選，發現19個高頻突變位點。其中N103D（pre-S1區）、Q30K（S蛋白第一胞質域）和I208T（第四跨膜域）在HCC組出現頻率顯著高于其他組（p<0.05）。引人注目的是，肝硬化組Q30K突變完全缺失，提示該位點谷氨酰胺可能具有保護作用。

多變量回歸分析

調整年齡、BMI等混雜因素后，三突變共存使HCC風險提升25.7倍（95%CI 1.717-810.9）。值得注意的是，年齡增長（OR=1.125）和低BMI（OR=0.821）仍是獨立危險因素，但突變組合的效應量遠超傳統指標。

進化選擇特征

全隊列分析顯示8個S基因位點受正選擇，而HCC亞組中N103D、Q30K和I208T均呈現選擇信號。特別在P基因重疊區，位點283（對應N103D）和373（對應Q30K）表現出強烈正選擇，提示這些突變可能通過影響逆轉錄酶功能獲得適應性優勢。

圖2 N103D突變對L-HBsAg大蛋白二聚作用的影響

結構功能預測

三維模型顯示N103D突變破壞pre-S1-S2交界區（aa 83-110）的B細胞表位（傾向評分從2.388降至-1.079），并影響MHC-I限制性T細胞表位（aa 103-111）呈遞。分子對接模擬揭示野生型N103通過范德華力與相鄰單體相互作用，而D103突變導致界面結合能喪失，可能改變HBsAg寡聚化模式。

臨床意義與討論

該研究首次在沙特人群中發現HBV表面抗原三位點突變特征：1) N103D位于核衣殼結合域和Hsc70結合位點，可能通過干擾病毒組裝和內質網應激途徑促癌；2) Q30K影響S蛋白分泌，與隱匿性感染相關；3) I208T改變跨膜域構象，既往在OBI（隱匿性HBV感染）中報道。三者協同作用可能創造更有利的致癌微環境。

從轉化醫學角度看，這些突變可作為HCC風險分層的補充指標，尤其對肝硬化患者的監測具有預警價值。研究局限性在于橫斷面設計難以確定因果關系，且缺乏HBsAg定量數據。未來需開展前瞻性隊列驗證，并探索針對突變株的特異性治療策略。該成果為理解HBV基因型D的致癌機制開辟了新途徑，對中東地區HBV精準防控具有重要指導意義。

參考資料

[1] Mutational landscape of the surface antigen of hepatitis B virus in patients with hepatocellular carcinoma