“丟失”的免疫細胞是老年人疫苗反應降低的部分原因
摘要：了解我們的免疫反應隨著年齡的增長而變化的方式，是設計更好的疫苗和增強對高危人群保護的關鍵。
了解我們的免疫反應隨著年齡的增長而變化的方式，是設計更好的疫苗和增強對高危人群保護的關鍵。Michelle Linterman博士和她的團隊在《Nature Immunology》上發表的研究報告解釋說，生發中心的組織在衰老過程中發生了變化，而生發中心對接種疫苗后產生更長久的保護作用至關重要。通過證明這些與年齡相關的變化可以在小鼠中逆轉，該研究為加強有效疫苗反應的干預奠定了基礎。
圖1 研究免疫反應隨著年齡的增長而變化的方式
Gachon博士說，生物鐘控制著大多數生物功能，包括睡眠、激素分泌、體溫和新陳代謝。
接種疫苗后，我們的免疫系統產生反應，產生一種叫做生發中心的特殊結構，產生免疫細胞(B細胞)，通過產生抗體提供長期保護。由于抗體產生的損傷與年齡有關，老年人對疫苗接種的保護水平較低，而且與年輕人相比，這種保護水平下降得更快。接種疫苗對于保護老年人至關重要，因為老年人隨著年齡增長更容易受到感染。因此，了解如何逆轉或減輕與年齡相關的免疫系統衰退是確保晚年健康的重要組成部分。
生發中心反應的正確功能需要跨越時間和空間的細胞相互作用的協調。生發中心由兩個不同的區域組成——亮區和暗區，一些細胞位于特定區域，而另一些細胞則在這兩個區域之間移動。B細胞首先在暗區，然后在亮區相互作用形成。
通過結合小鼠研究、計算機建模和對人類疫苗接種數據的分析，Linterman實驗室研究小組能夠表明，生發中心光區B細胞的關鍵相互作用因子、T濾泡輔助細胞，以及被稱為濾泡樹突狀細胞(FDCs)的光區特異性細胞的變化，是疫苗接種反應減弱的核心。
圖2 老年小鼠的GC反應及其輸出減弱
Linterman博士是該研究所免疫學項目的組長，她解釋說:“在這項研究中，我們研究了生發中心不同類型的細胞發生了什么，特別是生發中心在兩個功能不同區域的結構和組織，試圖了解是什么導致生發中心的反應隨著年齡的增長而減少。我們發現T濾泡輔助細胞不在它們應該在的地方，因此，產生抗體的細胞失去了必要的選擇線索。令人驚訝的是，我們還發現了T濾泡輔助細胞在接種疫苗后支持濾泡樹突狀細胞在光區擴張的未知作用。” 該團隊使用3D計算機模型模擬了Tfh細胞從光區和FDC網絡減少的損失，這概括了他們的發現，并加強了他們的假設，即這兩個因素足以導致老年小鼠的次優生發中心反應。
許多治療阿爾茨海默病的藥物，包括最近被美國食品和藥物管理局批準的藥物，以及目前正在臨床試驗的其他藥物，都旨在減少淀粉樣斑塊的形成。這項研究的結果指出了潛在的新治療途徑，因為這兩名接受保護的患者的大腦中淀粉樣蛋白水平極高，但他們還是受到了保護。
這項研究表明，小鼠體內的人類肝細胞可以作用于中央時鐘，改變晝夜節律行為。
圖3 老年小鼠GC的空間組織發生了改變
在確定了細胞類型之間的依賴性之后，研究人員使用轉基因小鼠來控制Tfh細胞在生發中心的位置，證明FDC反應的缺陷是由光區Tfh的丟失引起的。重要的是，他們還能夠通過提供能夠正確定位于光區的T細胞來糾正有缺陷的FDC反應，并促進老年小鼠的生發中心反應。
研究小組還利用了人類疫苗接種研究的數據，發現小鼠和人類也有類似的年齡依賴性變化。
Linterman博士總結道:“這些發現讓我們更全面地了解了年齡對生發中心的影響，并對我們如何在制定有效策略以增強老年人疫苗反應方面解決這些問題有了重要的見解。”
參考資料：
[1] Spatial dysregulation of T follicular helper cells impairs vaccine responses in aging
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