我科學(xué)家找到研發(fā)降膽固醇藥新路

來(lái)源：生物谷作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2014-01-04 09:42:00【大中小】

國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Medicine于12月16日凌晨，在線發(fā)表了中科院上海生科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所宋保亮研究組的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)一新的蛋白因子Numb在小腸膽固醇吸收過(guò)程中發(fā)揮重要作用。小腸組織特異性敲除Numb基因的小鼠從食物中吸收膽固醇的量明顯減少，血液膽固醇水平也下降，該小鼠能夠抵抗飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥。

膽固醇是人體不可缺少的重要物質(zhì)，它不僅參與形成細(xì)胞膜，而且是合成膽汁酸、維生素D以及甾醇激素的原料。但當(dāng)人體中膽固醇水平過(guò)量時(shí)會(huì)導(dǎo)致高膽固醇血癥，進(jìn)而引起動(dòng)脈粥樣硬化、腦中風(fēng)和冠心病。小腸組織從食物中過(guò)量攝取膽固醇是引起高膽固醇血癥的重要原因。NPC1L1蛋白是在小腸絨毛上負(fù)責(zé)運(yùn)輸膽固醇的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，宋保亮研究組已經(jīng)在CellMetabolism等期刊發(fā)表一系列研究論文，證明NPC1L1通過(guò)囊泡運(yùn)輸將膽固醇從腸腔中運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)。但是，膽固醇是如何引起NPC1L1內(nèi)吞的還不清楚。

在宋保亮研究員的指導(dǎo)下，博士研究生李培山等利用體細(xì)胞遺傳學(xué)的方法鑒定出NPC1L1蛋白的C端有一個(gè)特異性內(nèi)吞序列。進(jìn)而通過(guò)酵母雙雜交篩選出與該序列直接結(jié)合的蛋白Numb。Numb通過(guò)連接NPC1L1-C和Clathrin，從而介導(dǎo)NPC1L1和膽固醇的內(nèi)吞。在細(xì)胞中基因沉默Numb后顯著減慢NPC1L1的內(nèi)吞和膽固醇的吸收。進(jìn)一步，他們發(fā)現(xiàn)低膽固醇水平時(shí)，內(nèi)吞序列結(jié)合質(zhì)膜。NPC1L1蛋白N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合膽固醇后，NPC1L1發(fā)生構(gòu)象變化，其C端的內(nèi)吞序列從質(zhì)膜中暴露出來(lái)，結(jié)合Numb，進(jìn)而招募AP2和Clathrin等，起始NPC1L1的內(nèi)吞。利用小腸組織特異性Numb基因敲除小鼠作為模型，他們發(fā)現(xiàn)該小鼠從腸道中吸收膽固醇的量明顯減少，血液膽固醇水平也下降。并且該小鼠能夠有效抵抗飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥。在小鼠體內(nèi)表達(dá)多肽競(jìng)爭(zhēng)NPC1L1-Numb的結(jié)合，可有效抑制膽固醇吸收。該研究深入揭示了小腸膽固醇吸收的分子機(jī)制，并為發(fā)展新型降膽固醇藥物提供了策略。

參與該研究的合作單位和人員包括新疆醫(yī)科大學(xué)的馬依彤教授和付真彥教授，生化與細(xì)胞所的許琛琦研究員和李伯良研究員。

該項(xiàng)研究工作得到了國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及上海市科委的經(jīng)費(fèi)支持。

12月16日凌晨，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然·醫(yī)學(xué)》在線發(fā)表了中科院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所宋保亮團(tuán)隊(duì)的最新發(fā)現(xiàn)：一種名叫“Numb”的蛋白控制著生命體內(nèi)膽固醇運(yùn)輸?shù)膭?dòng)力系統(tǒng)，如能針對(duì)該蛋白制成膽固醇吸收抑制劑，將為高膽固醇人群帶來(lái)福音。

宋保亮團(tuán)隊(duì)通過(guò)多年研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)有一輛運(yùn)輸膽固醇的“專用卡車”，NPC1L1蛋白質(zhì)是動(dòng)力十足的“車頭”，尾隨著龐大的“車廂”——蛋白質(zhì)Flotillin1和Flotillin2，它們形成了一個(gè)蛋白復(fù)合物，能把細(xì)胞外的膽固醇召集到細(xì)胞質(zhì)膜上。

在宋保亮研究員的指導(dǎo)下，博士研究生李培山等發(fā)現(xiàn)，NPC1L1蛋白C端的一個(gè)特異性序列是控制“卡車”啟動(dòng)的開(kāi)關(guān)。在“卡車”沒(méi)有裝滿膽固醇前，這一開(kāi)關(guān)被包在細(xì)胞質(zhì)膜中，處于關(guān)閉狀態(tài)，“卡車”不能啟動(dòng)；而裝滿后，NPC1L1蛋白N端的感受器會(huì)立刻察覺(jué)，將信號(hào)傳到C端，C端的開(kāi)關(guān)隨即與Numb蛋白結(jié)合，開(kāi)啟“離合器”，“卡車”才正式上路。

研究組利用敲除了Numb基因的小鼠作為模型來(lái)研究膽固醇的吸收，發(fā)現(xiàn)“卡車”無(wú)法啟動(dòng)，一直滯留在原地（小腸上皮細(xì)胞質(zhì)膜）。同時(shí)，小鼠從腸道中吸收膽固醇的量明顯減少，血液膽固醇水平下降，能抵抗飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥。研究組表示，這一發(fā)現(xiàn)為研發(fā)降低膽固醇的藥物提供了一種新的靶點(diǎn)和策略。