《Cell》發育中的神經細胞利用必需氨基酸的機制
摘要：大腦發育由一系列協調的步驟組成，這些步驟主要由我們的基因指導。在這些步驟中，大腦中神經細胞(神經元)的正確定位和功能是至關重要的。
圖1 在大腦發育過程中，缺少某些氨基酸的神經元會在出生后對小鼠產生嚴重影響。
大腦發育由一系列協調的步驟組成，這些步驟主要由我們的基因指導。在這些步驟中，大腦中神經細胞(神經元)的正確定位和功能是至關重要的——無功能或定位錯誤的神經元會導致嚴重的神經病理后果。協調這一程序的基因突變通常與神經發育障礙有關;然而，諸如營養缺乏或營養不良等環境壓力因素也會影響大腦的發育。然而，人們對特定營養物質的重要性以及新陳代謝在大腦發育過程中的作用知之甚少。
Gaia Novarino教授和她在ISTA的團隊現在已經闡明了這個大腦之謎。在與維也納幾所大學的合作中，科學家們描繪了小鼠大腦的營養程序。他們發現一組氨基酸——蛋白質的組成部分——在大腦發育的某些階段起著關鍵作用。缺乏這些氨基酸的神經細胞在出生后會導致嚴重的影響。小鼠出現了小頭癥——大腦體積縮小——并持續到成年期，最終導致長期的行為變化，類似于在自閉癥譜系障礙(ASD)中觀察到的變化。研究結果發表在今天的《Cell》雜志上。
圖2 中性氨基酸水平調節圍產期神經元的興奮性和存活率
跟蹤營養
代謝物是我們分解食物時產生或使用的物質，從而為我們的身體提供能量。其中一組代謝物——大型中性氨基酸(LNAAs)引起了科學家們的注意。LNAAs是人體不能自行合成的必需氨基酸，必須通過食物攝取。
“通過檢查大腦發育過程中代謝物的水平，它們似乎對出生后的神經發育時期特別重要，”第一作者、博士生Lisa Knaus解釋說。此前，諾瓦里諾研究小組發現了一種新型的自閉癥，由于SLC7A5基因的遺傳缺陷，患者無法將LNAAs轉移到大腦中。這種可能的聯系激發了這位年輕科學家的探究精神。“我們對氨基酸在大腦發育中的作用非常感興趣。”
圖3 利用代謝圖譜，科學家們評估了小鼠大腦發育過程中大腦皮層代謝物組成的變化。在小鼠和人類中，SLC7A5基因的突變導致出生后大腦體積減小和后來的行為改變。
饑餓導致大腦變小
研究人員進行了一種有條件的敲除實驗，這種方法是在特定的小鼠細胞中刪除特定的基因，從而產生突變小鼠品系。然后將這些菌株與健康的小鼠進行比較，使科學家能夠評估耗盡是否會導致特征特征的變化。在這種情況下，研究小組刪除了Slc7a5基因，該基因攜帶著構建將LNAAs帶入神經細胞的轉運體的指令。換句話說:神經元缺乏必需氨基酸。在胚胎階段，大腦的形成似乎很好。然而，在出生后，神經細胞開始受到低水平LNAAs的影響。在此期間，與健康小鼠相比，突變小鼠由于大腦皮層(大腦的外層)厚度減少而出現小頭畸形。
圖4 與健康小鼠(左)相比，缺乏LNAAs的小鼠(右)皮層上層厚度減少。
神經元死亡
為了了解更多，科學家們采用了一種方法來標記和操作單個神經元。他們發現，在出生后的最初幾天里，大腦皮層上層的大部分神經元消失了。細胞正在死亡——但為什么呢?事實證明，缺乏LNAAs的神經元不那么活躍。“出生后不久，不能正常放電的神經元就會被淘汰。這就像自然選擇，只有最適合的細胞才能生存。”
行為的長期變化
關鍵時期后神經元死亡和活動率恢復正常。然而，大腦的小尺寸一直持續到成年。突變小鼠開始表現出一些行為異常，包括運動缺陷、社交缺陷和多動癥。雖然不是一個完整的代表，但這些行為模式與SLC7A5基因突變患者的行為模式非常相似，后者也表現出小頭畸形、自閉癥和運動缺陷。
Knaus總結道:“我們的工作詳細地展示了新陳代謝和營養可用性的微小變化如何對大腦發育和功能產生嚴重后果。”
參考資料：
[1] Large neutral amino acid levels tune perinatal neuronal excitability and survival
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