是什么殺死了貝多芬？Cell子刊最新研究利用貝多芬的基因組找到了線索

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2023-03-24 13:34:00【大中小】

摘要：一個(gè)國(guó)際科學(xué)家團(tuán)隊(duì)利用路德維希·范·貝多芬的五縷基因匹配的頭發(fā)，首次對(duì)他的基因組進(jìn)行了測(cè)序。

研究重點(diǎn)：

國(guó)際科學(xué)家團(tuán)隊(duì)從一綹頭發(fā)中破譯了著名作曲家貝多芬的基因組。
研究表明貝多芬有肝病的傾向，并感染了乙型肝炎，加上他酗酒，這可能是他死亡的原因。
現(xiàn)代親屬的DNA指向貝多芬父系的婚外戀“事件”。

一個(gè)國(guó)際科學(xué)家團(tuán)隊(duì)利用路德維希·范·貝多芬的五縷基因匹配的頭發(fā)，首次對(duì)這位著名作曲家的基因組進(jìn)行了測(cè)序。

這項(xiàng)研究由劍橋大學(xué)、圣何塞貝多芬中心和美國(guó)貝多芬學(xué)會(huì)、魯汶大學(xué)、家譜數(shù)據(jù)庫(kù)、波恩大學(xué)醫(yī)院、波恩大學(xué)、波恩貝多芬之家和馬克斯·普朗克進(jìn)化人類(lèi)學(xué)研究所領(lǐng)導(dǎo)，揭示了關(guān)于貝多芬健康的重要信息，并對(duì)他最近的血統(tǒng)和死因提出了新的問(wèn)題。

1802年秋天，貝多芬去世前，他給他的兄弟們寫(xiě)了一封信。這位著名的作曲家對(duì)自己逐漸喪失的聽(tīng)力感到心煩意亂，懇求他們?cè)谒篮笳业剿尼t(yī)生，“以我的名義描述一下我的病情”。

兩個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，研究人員已經(jīng)最接近實(shí)現(xiàn)這一愿望?？茖W(xué)家們從保存下來(lái)的據(jù)說(shuō)是貝多芬的頭發(fā)中提取了遺傳物質(zhì)。此前從這位作曲家的頭發(fā)或頭骨碎片中提取遺傳物質(zhì)的嘗試都以失敗告終。但是，過(guò)去二十年來(lái)，對(duì)數(shù)百年歷史的降解樣本進(jìn)行DNA測(cè)序的方法取得了進(jìn)展，這使得這項(xiàng)最新研究成為可能。

發(fā)表在《當(dāng)代生物學(xué)》雜志上的最新一項(xiàng)研究表明，來(lái)自貝多芬生命最后七年的五綹頭發(fā)的DNA都來(lái)自同一個(gè)人，與他有記載的祖先相匹配。通過(guò)將基因數(shù)據(jù)與經(jīng)過(guò)仔細(xì)檢查的起源歷史相結(jié)合，研究人員得出結(jié)論，這些頭發(fā)“幾乎可以肯定是真的”。

圖1 研究人員首次對(duì)貝多芬基因組進(jìn)行了測(cè)序

這項(xiàng)研究的主要目的是揭示貝多芬的健康問(wèn)題，其中著名的問(wèn)題包括聽(tīng)力逐漸喪失，從他25歲中后期開(kāi)始，最終導(dǎo)致他在1818年功能性失聰。研究小組還調(diào)查了貝多芬慢性胃腸道疾病的可能遺傳原因，以及導(dǎo)致他于1827年去世的嚴(yán)重肝病。

從他在波恩的歲月開(kāi)始，這位作曲家就患有“嚴(yán)重的”腸胃疾病，這種疾病在維也納繼續(xù)惡化。1821年夏天，貝多芬至少兩次發(fā)作黃疸，這是肝病的一種癥狀。肝硬化一直被認(rèn)為是他在56歲時(shí)死亡的最有可能的原因。

貝多芬健康的基因線索

科學(xué)家團(tuán)隊(duì)無(wú)法找到貝多芬耳聾或腸胃問(wèn)題的確切原因。然而，他們確實(shí)發(fā)現(xiàn)了肝臟疾病的一些重要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。他們還發(fā)現(xiàn)了他在最后一次患病前幾個(gè)月感染乙型肝炎病毒的證據(jù)。

該研究的主要作者、來(lái)自劍橋大學(xué)的Tristan Begg說(shuō):

“我們可以從貝多芬在生命的最后十年使用的‘談話簿’中推測(cè)，盡管很難估計(jì)他的飲酒量，但他的飲酒非常規(guī)律。與他同時(shí)代的大多數(shù)人都聲稱(chēng)，按照19世紀(jì)早期維也納的標(biāo)準(zhǔn)，他的飲酒量是適度的，但這些來(lái)源之間并沒(méi)有完全一致的說(shuō)法，這可能仍然相當(dāng)于今天已知的對(duì)肝臟有害的酒精量。如果他在足夠長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)大量飲酒，那么與他的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的相互作用就可能解釋他的肝硬化。”

研究小組還認(rèn)為，貝多芬的乙肝感染可能導(dǎo)致了他嚴(yán)重的肝病，而酒精攝入和遺傳風(fēng)險(xiǎn)加劇了這種疾病。然而，科學(xué)家們警告說(shuō)，這種感染的性質(zhì)和時(shí)間——這將極大地影響貝多芬的肝病——目前還無(wú)法確定，同樣警告說(shuō)，他飲酒的真實(shí)程度仍然未知。

貝多芬的聽(tīng)力損失與幾個(gè)潛在的原因有關(guān)，其中包括與不同程度的遺傳因素有關(guān)的疾病。對(duì)經(jīng)過(guò)鑒定的頭發(fā)樣本的調(diào)查并沒(méi)有揭示聽(tīng)力損失的簡(jiǎn)單遺傳來(lái)源。

波恩大學(xué)醫(yī)院人類(lèi)遺傳學(xué)研究所的Axel Schmidt博士說(shuō):

雖然目前還無(wú)法確定貝多芬聽(tīng)力損失的明確基因基礎(chǔ)，但科學(xué)家們警告說(shuō)，不能?chē)?yán)格排除這種情況。解釋個(gè)體基因組所必需的參考數(shù)據(jù)正在穩(wěn)步改進(jìn)。因此，貝多芬的基因組有可能在未來(lái)揭示他聽(tīng)力喪失的原因。”

事實(shí)證明，不可能為貝多芬的胃腸道不適找到遺傳解釋?zhuān)芯咳藛T認(rèn)為，基于基因組數(shù)據(jù)，乳糜瀉和乳糖不耐癥的可能性很小。貝多芬還被發(fā)現(xiàn)具有一定程度的抗腸易激綜合癥(IBS)的基因保護(hù)，這通常被懷疑是原因之一，這使得這一解釋不太可能。

馬克斯·普朗克進(jìn)化人類(lèi)學(xué)研究所的 Johannes Krause說(shuō):“我們不能確定是什么殺死了貝多芬，但我們現(xiàn)在至少可以確認(rèn)存在顯著的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，以及乙型肝炎病毒感染。”“我們還可以排除其他一些不太可信的基因原因。”

“考慮到已知的病史，很有可能是這三個(gè)因素的某種組合，包括他的飲酒，共同起作用，但未來(lái)的研究必須澄清每個(gè)因素的影響程度。”

圖2 用于基因組測(cè)定的貝多芬頭發(fā)樣本源自Stumpff

鑒定貝多芬的頭發(fā)

研究小組總共對(duì)來(lái)自英國(guó)、歐洲大陸和美國(guó)的公共和私人收藏的8個(gè)頭發(fā)樣本進(jìn)行了認(rèn)證測(cè)試。在此過(guò)程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，至少有兩跟頭發(fā)不是貝多芬的，其中曾被認(rèn)為是15歲的音樂(lè)家費(fèi)迪南德·希勒(Ferdinand Hiller)從這位剛剛?cè)ナ赖淖髑业念^上剪下的。

之前的分析支持了這樣的觀點(diǎn)：貝多芬患有鉛中毒，這可能是導(dǎo)致他的健康問(wèn)題的一個(gè)因素，包括他的聽(tīng)力損失。

“既然我們現(xiàn)在知道‘Hiller lock’來(lái)自一位女性，而不是貝多芬，那么早期僅僅基于這把鎖的分析都不適用于貝多芬。未來(lái)檢測(cè)鉛、鴉片和汞的研究必須基于經(jīng)過(guò)認(rèn)證的樣本。

圖3 地理-遺傳學(xué)三角定位貝多芬祖先可能的位置

家族之謎

研究小組分析了比利時(shí)現(xiàn)存親屬的基因，但在他們中沒(méi)有找到匹配的。根據(jù)家譜研究，其中一些人在16世紀(jì)末和17世紀(jì)初與貝多芬有共同的父系祖先，但他們與在真實(shí)頭發(fā)樣本中發(fā)現(xiàn)的y染色體不匹配。研究小組得出結(jié)論，這很可能是貝多芬的直系父系中至少有一次“婚外戀親子事件”的結(jié)果，即婚外關(guān)系所生的孩子。來(lái)自魯汶大學(xué)的遺傳系譜學(xué)家Maarten Larmuseau說(shuō):

“通過(guò)DNA數(shù)據(jù)和檔案文件的結(jié)合，我們能夠觀察到路德維希·范·貝多芬的法律家譜和生物學(xué)家譜之間的差異。”

研究表明，這一事件發(fā)生在亨德里克·范·貝多芬于1572年在比利時(shí)的卡本豪特受孕和七代之后的路德維希·范·貝多芬于1770年在德國(guó)波恩受孕之間的直接父系關(guān)系中。盡管由于沒(méi)有洗禮記錄，人們對(duì)貝多芬父親的親子關(guān)系提出了質(zhì)疑，但研究人員無(wú)法確定這一事件發(fā)生的年代。

“我們希望通過(guò)向研究人員公開(kāi)貝多芬的基因組，也許還可以在最初的時(shí)間序列中添加更多經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的鎖，關(guān)于他的健康和家譜的剩余問(wèn)題有一天可以得到答案。”

參考資料：

[1] Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven