是什么殺死了貝多芬？Cell子刊最新研究利用貝多芬的基因組找到了線索

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-03-24 13:34:00【大中小】

摘要：一個國際科學家團隊利用路德維希·范·貝多芬的五縷基因匹配的頭發，首次對他的基因組進行了測序。

研究重點：

國際科學家團隊從一綹頭發中破譯了著名作曲家貝多芬的基因組。
研究表明貝多芬有肝病的傾向，并感染了乙型肝炎，加上他酗酒，這可能是他死亡的原因。
現代親屬的DNA指向貝多芬父系的婚外戀“事件”。

一個國際科學家團隊利用路德維希·范·貝多芬的五縷基因匹配的頭發，首次對這位著名作曲家的基因組進行了測序。

這項研究由劍橋大學、圣何塞貝多芬中心和美國貝多芬學會、魯汶大學、家譜數據庫、波恩大學醫院、波恩大學、波恩貝多芬之家和馬克斯·普朗克進化人類學研究所領導，揭示了關于貝多芬健康的重要信息，并對他最近的血統和死因提出了新的問題。

1802年秋天，貝多芬去世前，他給他的兄弟們寫了一封信。這位著名的作曲家對自己逐漸喪失的聽力感到心煩意亂，懇求他們在他死后找到他的醫生，“以我的名義描述一下我的病情”。

兩個多世紀以來，研究人員已經最接近實現這一愿望。科學家們從保存下來的據說是貝多芬的頭發中提取了遺傳物質。此前從這位作曲家的頭發或頭骨碎片中提取遺傳物質的嘗試都以失敗告終。但是，過去二十年來，對數百年歷史的降解樣本進行DNA測序的方法取得了進展，這使得這項最新研究成為可能。

發表在《當代生物學》雜志上的最新一項研究表明，來自貝多芬生命最后七年的五綹頭發的DNA都來自同一個人，與他有記載的祖先相匹配。通過將基因數據與經過仔細檢查的起源歷史相結合，研究人員得出結論，這些頭發“幾乎可以肯定是真的”。

圖1 研究人員首次對貝多芬基因組進行了測序

這項研究的主要目的是揭示貝多芬的健康問題，其中著名的問題包括聽力逐漸喪失，從他25歲中后期開始，最終導致他在1818年功能性失聰。研究小組還調查了貝多芬慢性胃腸道疾病的可能遺傳原因，以及導致他于1827年去世的嚴重肝病。

從他在波恩的歲月開始，這位作曲家就患有“嚴重的”腸胃疾病，這種疾病在維也納繼續惡化。1821年夏天，貝多芬至少兩次發作黃疸，這是肝病的一種癥狀。肝硬化一直被認為是他在56歲時死亡的最有可能的原因。

貝多芬健康的基因線索

科學家團隊無法找到貝多芬耳聾或腸胃問題的確切原因。然而，他們確實發現了肝臟疾病的一些重要遺傳風險因素。他們還發現了他在最后一次患病前幾個月感染乙型肝炎病毒的證據。

該研究的主要作者、來自劍橋大學的Tristan Begg說:

“我們可以從貝多芬在生命的最后十年使用的‘談話簿’中推測，盡管很難估計他的飲酒量，但他的飲酒非常規律。與他同時代的大多數人都聲稱，按照19世紀早期維也納的標準，他的飲酒量是適度的，但這些來源之間并沒有完全一致的說法，這可能仍然相當于今天已知的對肝臟有害的酒精量。如果他在足夠長的一段時間內大量飲酒，那么與他的遺傳風險因素的相互作用就可能解釋他的肝硬化。”

研究小組還認為，貝多芬的乙肝感染可能導致了他嚴重的肝病，而酒精攝入和遺傳風險加劇了這種疾病。然而，科學家們警告說，這種感染的性質和時間——這將極大地影響貝多芬的肝病——目前還無法確定，同樣警告說，他飲酒的真實程度仍然未知。

貝多芬的聽力損失與幾個潛在的原因有關，其中包括與不同程度的遺傳因素有關的疾病。對經過鑒定的頭發樣本的調查并沒有揭示聽力損失的簡單遺傳來源。

波恩大學醫院人類遺傳學研究所的Axel Schmidt博士說:

雖然目前還無法確定貝多芬聽力損失的明確基因基礎，但科學家們警告說，不能嚴格排除這種情況。解釋個體基因組所必需的參考數據正在穩步改進。因此，貝多芬的基因組有可能在未來揭示他聽力喪失的原因。”

事實證明，不可能為貝多芬的胃腸道不適找到遺傳解釋，但研究人員認為，基于基因組數據，乳糜瀉和乳糖不耐癥的可能性很小。貝多芬還被發現具有一定程度的抗腸易激綜合癥(IBS)的基因保護，這通常被懷疑是原因之一，這使得這一解釋不太可能。

馬克斯·普朗克進化人類學研究所的 Johannes Krause說:“我們不能確定是什么殺死了貝多芬，但我們現在至少可以確認存在顯著的遺傳風險，以及乙型肝炎病毒感染。”“我們還可以排除其他一些不太可信的基因原因。”

“考慮到已知的病史，很有可能是這三個因素的某種組合，包括他的飲酒，共同起作用，但未來的研究必須澄清每個因素的影響程度。”

圖2 用于基因組測定的貝多芬頭發樣本源自Stumpff

鑒定貝多芬的頭發

研究小組總共對來自英國、歐洲大陸和美國的公共和私人收藏的8個頭發樣本進行了認證測試。在此過程中，研究人員發現，至少有兩跟頭發不是貝多芬的，其中曾被認為是15歲的音樂家費迪南德·希勒(Ferdinand Hiller)從這位剛剛去世的作曲家的頭上剪下的。

之前的分析支持了這樣的觀點：貝多芬患有鉛中毒，這可能是導致他的健康問題的一個因素，包括他的聽力損失。

“既然我們現在知道‘Hiller lock’來自一位女性，而不是貝多芬，那么早期僅僅基于這把鎖的分析都不適用于貝多芬。未來檢測鉛、鴉片和汞的研究必須基于經過認證的樣本。

圖3 地理-遺傳學三角定位貝多芬祖先可能的位置

家族之謎

研究小組分析了比利時現存親屬的基因，但在他們中沒有找到匹配的。根據家譜研究，其中一些人在16世紀末和17世紀初與貝多芬有共同的父系祖先，但他們與在真實頭發樣本中發現的y染色體不匹配。研究小組得出結論，這很可能是貝多芬的直系父系中至少有一次“婚外戀親子事件”的結果，即婚外關系所生的孩子。來自魯汶大學的遺傳系譜學家Maarten Larmuseau說:

“通過DNA數據和檔案文件的結合，我們能夠觀察到路德維希·范·貝多芬的法律家譜和生物學家譜之間的差異。”

研究表明，這一事件發生在亨德里克·范·貝多芬于1572年在比利時的卡本豪特受孕和七代之后的路德維希·范·貝多芬于1770年在德國波恩受孕之間的直接父系關系中。盡管由于沒有洗禮記錄，人們對貝多芬父親的親子關系提出了質疑，但研究人員無法確定這一事件發生的年代。

“我們希望通過向研究人員公開貝多芬的基因組，也許還可以在最初的時間序列中添加更多經過驗證的鎖，關于他的健康和家譜的剩余問題有一天可以得到答案。”

參考資料：

[1] Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven