摘要：小膠質(zhì)細(xì)胞是保護哺乳動物大腦的初級免疫細(xì)胞，部分是通過吞噬病原體和有毒碎片來實現(xiàn)的。最近的遺傳學(xué)研究一直強調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)育中的作用。

小膠質(zhì)細(xì)胞是保護哺乳動物大腦的初級免疫細(xì)胞，部分是通過吞噬病原體和有毒碎片來實現(xiàn)的。最近的遺傳學(xué)研究一直強調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默病(AD)和其他神經(jīng)退行性疾病發(fā)展中的作用，表明它們可以異常地開始吞噬突觸，神經(jīng)元之間的關(guān)鍵連接。現(xiàn)在，倫敦大學(xué)學(xué)院(UCL)英國癡呆癥研究所的研究人員進行了一項研究，旨在更好地了解小膠質(zhì)細(xì)胞可以增加患AD風(fēng)險的吞噬過程。

“在大腦發(fā)育的過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸需要被移除，才能使大腦正常連接，”該研究的小組負(fù)責(zé)人、通訊作者Soyon Hong博士說。“然而，當(dāng)大腦遭受疾病或衰老時，小膠質(zhì)細(xì)胞的這一關(guān)鍵功能可能會重新激活，導(dǎo)致異常的吞噬和突觸的丟失。我們是第一批在模擬AD某些方面的小鼠模型中顯示小膠質(zhì)細(xì)胞以特定區(qū)域的方式過量攝取突觸的團隊之一。這是相關(guān)的，因為突觸喪失是人類AD患者認(rèn)知障礙的最強相關(guān)因素之一。”

雖然在AD小鼠模型中，阻斷突觸的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬可以防止突觸的丟失，但觸發(fā)這種不良吞噬過程的信號仍然是一個謎。在這項發(fā)表在《Nature Neuroscience》雜志上的新研究中，由博士后科學(xué)家Sebastiaan De Schepper博士領(lǐng)導(dǎo)的團隊揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞和鄰近的血管周圍巨噬細(xì)胞(一種排列在小血管上的細(xì)胞)之間前所未有的通信，發(fā)生在突觸吞噬之前。

圖1 研究人員揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞和鄰近的血管周圍巨噬細(xì)胞之間前所未有的通信

“我們發(fā)現(xiàn)了血管周圍巨噬細(xì)胞在突觸病理中的驚人作用，”De Schepper博士解釋道。“在正常的大腦中，血管周圍的巨噬細(xì)胞在血液中巡邏，尋找潛在的病原體，但現(xiàn)在看來，它們也對血管周圍淀粉樣蛋白的早期積累做出反應(yīng)。”

β淀粉樣蛋白是一種存在于大腦神經(jīng)元細(xì)胞中的蛋白質(zhì)。當(dāng)這種蛋白質(zhì)積累太多時，它會形成稱為“斑塊”的團塊，這是AD的病理標(biāo)志。

“然而，越來越清楚的是，β淀粉樣蛋白在疾病早期聚集在血管周圍，促使局部細(xì)胞，如血管周圍巨噬細(xì)胞，啟動免疫反應(yīng)，”De Schepper博士補充道。

在AD小鼠模型中使用最先進的顯微鏡技術(shù)，De Schepper博士和Hong博士特別發(fā)現(xiàn)，這種免疫反應(yīng)需要釋放SPP1，或骨橋蛋白，一種作為免疫調(diào)節(jié)劑的糖蛋白，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸的激活。De Schepper博士進一步解釋說:“值得注意的是，SPP1此前已被發(fā)現(xiàn)在AD患者的腦脊液中高表達(dá)，但直到現(xiàn)在還不知道它的功能。血管周圍巨噬細(xì)胞釋放SPP1可能代表了預(yù)測大腦免疫系統(tǒng)如何對AD早期病理改變做出反應(yīng)的新治療途徑。”倫敦大學(xué)學(xué)院的Hong實驗室進行的這項研究的一個超額目標(biāo)是精確定位導(dǎo)致早期AD患者突觸喪失的小膠質(zhì)細(xì)胞亞型。他們的新研究朝著這個方向又邁進了一步，因為它幫助他們闡明了一些與小膠質(zhì)細(xì)胞功能脫軌有關(guān)的過程。

Hong博士解釋說:“不同小膠質(zhì)細(xì)胞和血管周圍亞群的鑒定和表征將對AD中突觸的保存具有重要的治療意義。我們假設(shè)，一種潛在的亞型可能以促炎糖蛋白SPP1(骨橋蛋白)的高表達(dá)為特征。在體內(nèi)，SPP1在多個器官中標(biāo)記許多吞噬性巨噬細(xì)胞亞型。在大腦中，SPP1還標(biāo)記參與吞噬的小膠質(zhì)細(xì)胞和血管周圍巨噬細(xì)胞，包括突觸。”

隨后使用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，這種方法使我們能夠研究大腦單個細(xì)胞中活躍的基因。他們發(fā)現(xiàn)血管周圍細(xì)胞通過SPP1主動指示小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸。在下一步中，他們使用遺傳技術(shù)從小鼠中去除SPP1基因。這使他們能夠確定SPP1的缺失是否可以阻止小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬重要突觸的不受歡迎的過程。

事實上，來自缺乏SPP1的小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞(“SPP1 -敲除小鼠”)被阻止吞噬突觸，這表明這種蛋白質(zhì)是發(fā)生小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬所必需的。這組研究人員最近收集的結(jié)果證實了以前的發(fā)現(xiàn)，暗示血管空間在AD中的中心作用。

Hong博士解釋說:“我們的研究結(jié)果支持了早期的研究，這些研究強調(diào)了大腦中的血管細(xì)胞是淀粉樣β蛋白沉積物早期形成的關(guān)鍵部位。這反過來可能引發(fā)SPP1的增加，這可能導(dǎo)致血管周圍細(xì)胞向鄰近的小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)出信號，誘導(dǎo)與AD相關(guān)的突觸過度進食。”

有趣的是，在他們的研究中，De Schepper博士和團隊還在已故AD患者的海馬血管周圍細(xì)胞中檢測到了SPP1，這意味著他們在小鼠身上的結(jié)果也適用于人類。因此，他們的發(fā)現(xiàn)可能很快就會為AD的新治療干預(yù)的發(fā)展提供信息，這些治療干預(yù)旨在通過血管周圍空間調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的活動。

“我們現(xiàn)在正在測試不同的方法來治療AD早期階段的SPP1，旨在防止大腦中的突觸喪失和炎癥，”De Schepper博士補充道。“一種方法是通過所謂的‘反義寡核苷酸’(ASO)。ASO是遺傳物質(zhì)的小片段，被設(shè)計成與體內(nèi)特定的RNA分子結(jié)合。我們與Ionis制藥公司一起開發(fā)了一種ASO，它專門與SPP1結(jié)合并干擾其產(chǎn)生，我們希望這將有助于將我們的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為AD突觸保存的新治療方法。”

[1] Perivascular cells induce microglial phagocytic states and synaptic engulfment via SPP1 in mouse models of Alzheimer’s disease