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Leukemia：基于CRISPR的基因療法為白血病治療帶來希望

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-08-15 12:48:00【大中小】

摘要：丹麥奧胡斯大學的研究人員近日利用CRISPR-Cas9系統開發出一種基因療法，可以阻止這種侵襲性AML亞型的細胞分裂

急性髓系白血病（AML）是成年人最常見的急性白血病，其特點是大量異常分化的髓系細胞發生不可控制的增殖。部分癌癥是由細胞分裂過程中的不同基因融合引起的。這種融合導致細胞生長不受控制。

丹麥奧胡斯大學的研究人員近日利用CRISPR-Cas9系統開發出一種基因療法，可以阻止這種侵襲性AML亞型的細胞分裂，為AML的治療提供了一種很有前景的治療方法。

這項研究成果于近日發表在《Leukemia》雜志上。盡管這項研究的重點是血液癌癥，但其他許多類型的癌癥也是由融合基因驅動的，如部分肺癌和肉瘤。故研究人員推測，這項技術可以成為一種平臺技術，用于治療由基因融合驅動的特定癌癥類型。

圖1 利用CRISPR-Cas9系統開發出一種基因療法

簡單地說，研究人員成功地打斷了驅動癌癥的融合基因，這些基因錯誤地融合在一起，并向細胞發送致命信號，使細胞開始不受控制地分裂。當融合基因被打斷時，癌細胞就會停止分裂。到目前為止，他們已在細胞系和小鼠身上試驗了這種基因療法。

在實驗室環境下，他們采用電穿孔的方式將Cas9酶和向導RNA導入細胞。“你可以在實驗室中使用這種方法，但不能在患者身上使用。我們需要研究如何將Cas9酶和向導RNA同時送入癌細胞，”奧胡斯大學臨床醫學系副教授Maja Ludvigsen說。

他補充說，作者們已經在一項平行研究中使用脂肪顆粒作為遞送載體。作為COVID-19的mRNA疫苗的遞送策略，這種方法非常有效。

研究人員將帶有基因融合的癌細胞植入小鼠的兩側。未經處理的細胞系長成了巨大的腫瘤，而細胞經過處理后，也就是在植入小鼠體內之前接受過基因治療，腫瘤要小得多，或者根本沒有腫瘤。

“我們的基因療法在實驗室中似乎非常有效。我們不知道這種療法是否足夠有效，可應對所有的癌細胞。但在癌癥研究領域有一個假設，如果一種治療方法能夠靶向大多數癌細胞，那么剩下的就交給免疫系統，” Maja Ludvigsen說。

研究人員的下一個任務是證明采用最佳遞送策略的治療方法也適用于帶有特定基因融合的白血病小鼠。

雙內含子靶向CRISPR-Cas9介導RUNX1-RUNX1T1的破壞

他們還將研究這種治療策略對于其他的融合驅動型癌癥來說是否是一種更好的治療選擇。不過他們仍有一段路要走。例如，研究人員還不知道這種基因療法的潛在副作用。

“挑戰之一在于，如果我們能夠在癌細胞中切割DNA，那么我們也會在其他健康細胞中切割相同的染色體。由于融合基因不存在于健康細胞中，我們的理論是健康細胞可以自己修復DNA，不過，我們必須對此進行更深入的研究，”Maja Ludvigsen解釋說。

這項研究成果代表了人們朝著了解和治療融合驅動型癌癥邁出了重要一步。“雖然仍然處于轉化研究階段，但這是一個突破，因為我們已經成功地使用CRISPR/Cas9技術對驅動癌癥的特定融合基因進行靶向治療，”Maja Ludvigsen說，他希望五年內可以開始臨床試驗。

“盡管未來還有很多工作要做，但這一結果給那些機會有限的患者帶來了治療的希望。未來，我希望我們能夠推出一種更溫和、更有效且沒有嚴重副作用的治療方法，”Maja Ludvigsen說。

參考資料：

[1] Neldeborg, S., Soerensen, J.F., Møller, C.T. et al. Dual intron-targeted CRISPR-Cas9-mediated disruption of the AML RUNX1-RUNX1T1 fusion gene effectively inhibits proliferation and decreases tumor volume in vitro and in vivo. Leukemia (2023). https://doi.org/10.1038/s41375-023-01950-9