抑制肝癌轉移的新機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-08-07 10:23:00【大中小】

摘要：環狀RNA ( circular RNA，circRNA )對HCC腫瘤黏附和侵襲的調控作用，是多種細胞過程的重要調節因子，并與癌癥進展密切相關。

轉移尤其是肝內轉移是肝細胞癌( hepatocellular carcinoma，HCC )治療的主要挑戰。細胞骨架重塑已被確定為介導肝內播散的一個重要過程。環狀RNA ( circular RNA，circRNA )對HCC腫瘤黏附和侵襲的調控作用，是多種細胞過程的重要調節因子，并與癌癥進展密切相關。

2023年7月17日，浙江大學蔡秀軍及史亮共同通訊在PNAS 上在線發表題為“Cytoskeleton remodeling mediated by circRNA-YBX1 phase separation suppresses the metastasis of liver cancer”的研究論文，該研究發現了一種核circRNA--circASH2，它在HCC組織中優先丟失，并通過改變腫瘤細胞骨架結構抑制HCC轉移。

肌動蛋白的關鍵結合蛋白原肌球蛋白4 ( TPM4 )被證明是circASH2的主要靶標，并且在轉錄后水平被抑制。這種調控是基于信使RNA ( mRNA ) /前體mRNA的剪接和降解過程。此外，circASH2增強的核Y - box結合蛋白1 ( YBX1 )的液-液相分離增強了TPM4轉錄本的降解。總之，該研究揭示了一種具有腫瘤抑制作用的circRNA，并揭示了HCC進展的精細調節機制。

圖1 研究發現了一種核circRNA--circASH2

肝癌是全球癌癥相關死亡率的第四大原因，而肝細胞癌( hepatocellular carcinoma，HCC )占原發性肝癌的大多數。盡管有全面的治療方案，晚期HCC患者的預后仍然很差。早期肝內轉移，尤其是微小轉移，是HCC治療和改善預后的巨大挑戰。對HCC進展機制的深入了解可能是藥物開發的關鍵。

細胞遷移是腫瘤轉移的關鍵步驟，尤其是上皮來源的腫瘤。在此過程中，細胞骨架的重組和重塑是不可或缺的。哺乳動物細胞骨架是最復雜和功能多樣的結構之一，參與運動、粘附、對外力的反應和細胞形狀的適應等過程。前期研究表明，與細胞外基質( extracellular matrix，ECM )的黏附與HCC轉移密切相關。同時，腫瘤細胞的粘附已被證明是細胞骨架形成和下游信號激活的開始。此外，細胞骨架狀態能夠影響細胞與ECM的相互作用。在細胞骨架蛋白中，原肌球蛋白4 ( TPM4 )是肌動蛋白結合蛋白中的一員，參與非肌細胞的細胞骨架，可以為F - actin提供穩定性，調節其他肌動蛋白結合蛋白。盡管TPM4在多種惡性腫瘤中被報道為癌蛋白，但其上游機制仍不清楚。

前體信使RNA (前信使RNA )剪接是真核生物基因表達的基本過程。在這個過程中，可變剪接是形成表達模式的主要機制，而剪接調控因子如核不均一核糖核蛋白( hnRNPs )和富含絲氨酸/精氨酸的剪接因子對可變剪接起調控作用。此外，許多共調節因子也參與了這一過程。Y盒結合蛋白1 ( YBX1 )是已知的RNA結合蛋白( RBP )，可與hnRNPs形成功能復合物，調控pre - mRNA剪接和mRNA降解。YBX1是一種高度無序的蛋白，中間具有固定的結構，適合與RNA相互作用。有趣的是，固有無序被確定為蛋白質液-液相分離( LLPS )的關鍵特征。

“這是一個驚人的證明，一劑CRISPR-Cas13可能意味著生與死的區別。我們正在以這項研究為基礎，進一步開發改變生活的核酸療法。A*STAR地理信息系統副主任兼首席科學家周偉梁博士說。

圖2 微陣列分析發現circASH2在HCC中具有轉移抑制作用，并受DHX9調節（圖源自PNAS ）

活躍的LLPS介導無膜區室的形成，從而時空調控許多關鍵的細胞過程，包括pre - mRNA剪接。LLPS通常由弱的、動態的多價相互作用驅動，與固有無序區域( IDR )和腳手架核酸分子相關。同時，非編碼RNA ( noncoding RNAs，ncRNAs )，如NEAT1和SNHG9，可以與RBPs結合，以濃度或結構依賴的方式誘導LLPS。最近的一項研究也表明，環狀RNA ( circRNA ) VAMP3驅動CAPRIN1的LLPS并促進細胞質中應激顆粒的形成。ncRNAs如何影響LLPS引起了研究者的廣泛關注。但要繪制全貌還需要鑒定更多的功能性RNA。

circRNAs是一種廣泛存在且具有功能的RNA種類。根據其定位和與其他分子的相互作用，circRNAs可以調節轉錄和剪接，調節mRNA的穩定性和翻譯，影響蛋白質的功能和代謝，甚至在不同的生物學和病理生理條件下直接作為翻譯模板。在腫瘤研究中，越來越多的證據表明circRNA在腫瘤的發生和發展中發揮著重要作用。然而，circRNA在臨床上的應用還有待進一步研究。

該研究對人類HCC樣本中的circRNomics進行了深入分析，并確定了環狀RNA ASH2 ( circRNA )是一種具有轉移抑制作用的circRNA。circASH2破壞腫瘤細胞骨架，減弱細胞粘附。臨床上，circASH2表達下調提示HCC患者預后更差。機制上，circ ASH2誘導YBX1的LLPS，進而調控hnRNPs / YBX1復合物。通過這種方式靶向TPM4轉錄本并特異性促進其降解。總之，該研究證實了TPM4相關的細胞骨架/腫瘤粘附通路抑制了HCC的進展。

參考資料：

[1] Cytoskeleton remodeling mediated by circRNA-YBX1 phase separation suppresses the metastasis of liver cancer.