Nature：顛覆百年癌癥代謝理論！腫瘤中瘋狂消耗葡萄糖的，竟然不是癌細胞

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-04-13 13:14:00【大中小】

眾所周知，腫瘤消耗葡萄糖的速度很快。早在1922年，德國生理學家、諾貝爾獎獲得者Otto Warburg就提出，癌細胞快速擴張時會大量消耗葡萄糖，但是與氧化磷酸化這種正常的產能方式相比，癌細胞選擇的卻是更“低效”的糖酵解形式，導致大量的葡萄糖能源被浪費。這一假說后來成為癌癥代謝領域的經典理論。

然而，最近美國范德堡大學的研究人員帶來的一項報告卻顛覆了這個百年來被人們奉為圭臬的理論。他們發現，癌細胞實際上是背上了“敗家”的“黑鍋”，真正大量消耗葡萄糖的其實是腫瘤微環境中的非癌細胞，谷氨酰胺才是癌細胞攝入最高的營養來源。

這項報告以Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment為題發表在4月7日的《Nature》上。

氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG/FDG）是21世紀最重要的影像學檢查PET/CT最常用的顯像劑，能夠準確反映體內器官/組織的葡萄糖代謝水平。

在這項試驗中，研究人員首先使用18F-FDG PET探測了結直腸癌、腎癌和乳腺癌等不同腫瘤小鼠模型中的葡萄糖消耗情況，從而量化腫瘤微環境中不同細胞群對葡萄糖的攝入。結果令人驚訝，葡萄糖優先被分配給了浸潤性免疫細胞，而非癌細胞。

微珠細胞分離分析顯示，與癌細胞及其他免疫細胞相比，CD11B+髓樣細胞表現出更強的FDG攝取能力。細胞外通量分析顯示，腫瘤相關巨噬細胞（TAM，一種免疫細胞）以及單核樣髓原抑制細胞（M-MDSCs）消耗的葡萄糖量最多，并始終保持著強大的葡萄糖代謝活性。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1(mTORC1)信號通路是細胞內最主要的能量感受器。在這項研究中，研究人員觀察到，骨髓細胞具有比癌細胞更高的磷酸化核糖體蛋白S6（pS6）水平，并且mTORC1通路的活性升高。這是否意味著，mTORC1可能在腫瘤微環境的葡萄糖攝取中發揮著作用呢？

為了解開謎題，研究人員連續4天對MC38腫瘤小鼠施用雷帕霉素，盡管處理后的小鼠在腫瘤大小、腫瘤微環境內葡萄糖和谷氨酰胺濃度等方面保持不變，但是pS6水平、T細胞浸潤、癌細胞和T細胞中的細胞增殖標志物Ki67水平明顯降低，腫瘤相關巨噬細胞也顯著變小，說明mTORC1在腫瘤微環境中調節著葡萄糖代謝。

不僅如此，研究人員還發現，谷氨酰胺和脂質以癌細胞消耗為主，并且mTORC1驅動的谷氨酰胺攝取過程可能會抑制癌細胞中糖酵解相關基因的表達和葡萄糖代謝。當谷氨酰胺攝入受限時，腫瘤浸潤細胞會增加對葡萄糖的消耗。

該報告的主要作者之一、醫學博士Matthew Z. Madden說：“多年來，醫學界一直認為是癌細胞更能掠奪葡萄糖，從而導致免疫細胞因缺乏能量而‘失職’。然而我們的研究顛覆了這一觀點。不存在哪一類細胞攝入不足的情況，它們都在按程序攝取不同的營養素，谷氨酰胺和脂肪酸被分配給癌細胞，而葡萄糖則優先提供給免疫細胞。”

總之，這項研究揭示了腫瘤微環境內不同細胞群的營養攝取程序，這將有助于研究人員了解不同患者對癌癥治療的反應，并推動靶向特定類型細胞的新型癌癥療法的問世。