Nature發(fā)現(xiàn)染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳改變之間意想不到的聯(lián)系

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2023-06-09 10:37:00【大中小】

摘要：新的研究發(fā)現(xiàn)了染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳變化之間的一種意想不到的聯(lián)系，這兩者都是癌癥的標志——尤其是晚期的耐藥癌癥。

乳腺癌細胞初代細胞核外的兩個彩色點表示微核的存在。一項新的研究調(diào)查了這些微核如何導致癌癥的表觀遺傳失調(diào)。 MSK主導的研究發(fā)現(xiàn)了染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳變化之間的意想不到的聯(lián)系，這兩者都是癌癥的標志，尤其是晚期的耐藥癌癥。

這些缺陷共同導致腫瘤內(nèi)單個癌細胞之間的差異，這種多樣性有助于它們存活并抵抗治療。

這兩種現(xiàn)象之間這種聯(lián)系的發(fā)現(xiàn)指出了潛在的新的治療機會，也開辟了豐富的新研究領(lǐng)域。

一位研究生的好奇心揭示了癌癥的兩個重要標志：染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳改變之間以前未知的聯(lián)系。

染色體不穩(wěn)定性與每個癌細胞攜帶的染色體數(shù)量的變化有關(guān)。表觀遺傳改變改變細胞中基因的開啟或關(guān)閉，但不改變細胞的DNA。

這項研究結(jié)果發(fā)表在6月7日的《自然》雜志上，它不僅為基礎(chǔ)科學生物學研究開辟了一個肥沃的新領(lǐng)域，而且對臨床護理也有影響。文章一作Albert Agustinus來自Samuel Bakhoum博士實驗室，Bakhoum博士研究小組在紀念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK)研究染色體數(shù)量和結(jié)構(gòu)的改變是如何驅(qū)動癌癥的。

圖1 表觀遺傳改變改變細胞中基因的開啟或關(guān)閉，但不改變細胞的DNA

Bakhoum博士回憶說，“他來找我說，‘我對染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳修飾之間的聯(lián)系很感興趣，’我對他的回答是，‘嗯，沒有已知的聯(lián)系，但歡迎你去找!’”

他確實找到了，并將最初的調(diào)查擴展到一篇發(fā)表在頂級科學期刊上的32位作者、多機構(gòu)合作的論文。這項研究由Bakhoum和David共同監(jiān)制。

Agustinus也講述了他在項目中的第一個重大“頓悟”時刻，為此他還獲得了PhRMA基金會頒發(fā)的著名藥物發(fā)現(xiàn)獎學金。他說當時他坐在一個實驗伙伴旁邊，透過顯微鏡往外看。他所觀察的細胞有異常的小核散布在整個細胞中，這是染色體不穩(wěn)定的常見后果。這些結(jié)構(gòu)被標記了熒光，可以顯示出表觀遺傳修飾的存在。

“微核比原核發(fā)出的光要亮得多，”Agustinus說，“我的實驗伙伴對我說，‘我以前從沒見過你笑得那么燦爛。’”

染色體失控

染色體是包裹緊密的DNA鏈，攜帶著我們的遺傳信息。正常情況下，我們的每個細胞有46條染色體——一半來自父母一方，一半來自另一方。當一個細胞分裂產(chǎn)生一個新的自身副本時，所有這些染色體都應(yīng)該在新細胞中結(jié)束，但在癌癥中，這個過程可能會嚴重出錯。

Bakhoum博士說，“我的實驗室正試圖回答的一個大問題是染色體不穩(wěn)定性如何驅(qū)動癌癥的進化、進展、轉(zhuǎn)移和耐藥性，這是癌癥的一個特征，尤其是晚期癌癥，正常的細胞分裂過程變得混亂。結(jié)果會造成不是46條染色體，而是一個有69條染色體的細胞緊挨著一個有80條染色體的細胞。”

該領(lǐng)域的主流觀點認為，癌細胞在分裂時通過重組遺傳物質(zhì)來增加生存的機會。這一過程增加了一些隨機變化的可能性，使癌癥子細胞能夠抵御免疫系統(tǒng)的攻擊和醫(yī)療干預(yù)。

“然而，這項新的研究表明，這只是故事的一部分，”Bakhoum說。

這是因為你可以有兩個癌細胞，每個癌細胞都有相同數(shù)量的特定染色體的額外拷貝，但每個癌細胞都有不同的基因，它們被關(guān)閉或打開。這是由于額外的表觀遺傳變化。

“我們的工作進一步表明，實際上并不需要編碼表觀遺傳修飾酶的基因發(fā)生突變，就會發(fā)生表觀遺傳異常。你所需要做的就是保持染色體的不穩(wěn)定性，這是一個出乎意料的發(fā)現(xiàn)，但真的很重要。這也解釋了為什么我們經(jīng)常在晚期耐藥癌癥中發(fā)現(xiàn)染色體不穩(wěn)定和表觀遺傳異常，即使沒有證據(jù)表明我們預(yù)期會造成表觀遺傳破壞的突變類型。”

圖2 微核中不同的組蛋白PTM

“細胞和動物比我們意識到的更有彈性。它們的可塑性更強。我們過去認為它們有點死板，線粒體在細胞中扮演的角色比我們想象的要重要得多。我們發(fā)現(xiàn)了一個非常復雜的途徑，它在亞細胞水平上起作用，決定了細胞的彈性和可塑性。”

微核與癌癥有什么關(guān)系

細胞中額外的小核被稱為微核，就像Agustinus通過顯微鏡看到的那樣，通常是罕見的，并且很快就會被細胞的自然修復機制所消除。當你有一堆這樣的基因時，這是一個信號，表明某些東西出了嚴重的問題，就像癌癥一樣。

就像細胞的初代細胞核一樣，這些微核含有大量的遺傳物質(zhì)。研究小組發(fā)現(xiàn)，當這些微核爆發(fā)時（它們經(jīng)常發(fā)生）會導致更多的問題。

Bakhoum博士用一個旅行者的比喻，這個旅行者學會了一種外國口音，并把它帶回家。該研究表明，染色體被隔離到微核中破壞了染色質(zhì)的組織，染色質(zhì)是一種遺傳成分的復合體，在細胞分裂過程中被打包到染色體中。這導致持續(xù)的表觀遺傳失調(diào)，這種失調(diào)在微核重新整合到細胞的初細胞核后很長一段時間內(nèi)仍在繼續(xù)。

在細胞分裂的許多周期中，微核的反復形成和重組導致了表觀遺傳變化的積累。這些，反過來，導致個體癌細胞之間越來越大的差異。同一腫瘤中單個癌細胞之間的差異越大，一些細胞就越有可能對任何治療產(chǎn)生抗藥性，從而使它們存活下來并繼續(xù)失控生長。

分析表觀遺傳變化

為了了解和量化細胞內(nèi)發(fā)生的表觀遺傳變化，研究人員使用了一系列復雜的實驗來分離微核，并檢查它們與細胞初代核相比發(fā)生的變化。這讓他們看到了組蛋白修飾的模式——DNA纏繞的線軸的變化，進而改變了對潛在基因的訪問。

“這讓我們提出了一些重要的問題，比如我們真的得到了在特定途徑中重要的基因的轉(zhuǎn)錄嗎? 答案是肯定的。”

他們還比較了完整的微核和破裂的微核，發(fā)現(xiàn)破裂的微核發(fā)生了更大的變化。

David補充說:“我們還發(fā)現(xiàn)，微核中有比初代核中更多的可接近的啟動子區(qū)域。”啟動子區(qū)域是靠近基因開頭的DNA序列，有助于啟動轉(zhuǎn)錄，這是基因表達的關(guān)鍵步驟。

在一個關(guān)鍵的實驗中，研究人員迫使一條染色體進入一個微核，然后讓它重新整合到初級核中。他們將這條具有冒險精神的染色體與一條保持不變的染色體進行了比較。

“我們的模型染色體恰好是Y染色體，它的表觀遺傳景觀和DNA的可及性發(fā)生了實質(zhì)性的變化。這具有重大意義，因為染色體進入微核的過程對初級核的表觀遺傳變化產(chǎn)生了重大影響，我們知道初級核在腫瘤的進展和進化中起著重要作用。”

David補充說，這項工作開辟了全新的研究途徑。

“現(xiàn)在我們已經(jīng)證明了染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳變化是密切相關(guān)的，我們可以更深入地問一些問題，確切地說是如何以及為什么。”

來自哈佛大學和達納法伯癌癥研究所的另一個研究小組的研究結(jié)果同時發(fā)表在《自然》雜志上，發(fā)現(xiàn)了支持MSK團隊結(jié)果的額外證據(jù)。

圖3 染色質(zhì)可接觸性在微核中發(fā)生改變

臨床意義

研究人員指出，這項研究不僅揭示了癌細胞內(nèi)部發(fā)生的變化，還為治療患者帶來了希望。

表觀遺傳變化是一種可逆的基因調(diào)控形式，并且已經(jīng)開發(fā)出幾種藥物來治療它們。因此，首先，染色體不穩(wěn)定性和微核的存在可能被用作一種生物標志物，幫助確定哪些患者更有可能得到表觀遺傳修飾藥物的幫助，Bakhoum博士說。

此外，這些發(fā)現(xiàn)可能為新的治療方法鋪平道路。

“有一個問題是，我們是否應(yīng)該用這些表觀遺傳修飾療法來治療染色體不穩(wěn)定的細胞，這項研究表明，表觀遺傳變化可以在沒有這些突變的情況下發(fā)生。”

此外，該研究還表明，正在進行的直接針對染色體不穩(wěn)定性的藥物研究可能會受益于與抑制表觀遺傳改變的努力相結(jié)合，Bakhoum博士補充道。

從長遠來看，另一個可能的途徑是探索針對微核的方法，以防止它們破裂，研究表明，微核破裂是表觀遺傳變化的一個重要驅(qū)動因素。

“我認為這是基礎(chǔ)科學研究發(fā)現(xiàn)的一個很好的例子，在未來五年內(nèi)，它將為探索和潛在的臨床環(huán)境轉(zhuǎn)化開辟多種有趣的途徑。”

Agustinus的好奇心開啟了整個項目，并領(lǐng)導了這項研究工作，他這樣總結(jié)道:“染色體不穩(wěn)定性和表觀遺傳改變幫助癌癥實現(xiàn)種群多樣性，使它們有更好的生存和發(fā)展機會。但有了對這兩種現(xiàn)象之間關(guān)系的新理解，我們應(yīng)該能夠更好地針對它們進行治療。”

參考資料：

[1] Epigenetic dysregulation from chromosomal transit in micronuclei