Nature子刊：逆轉(zhuǎn)肝臟衰老的突破性進(jìn)展
摘要：杜克健康研究人員發(fā)現(xiàn)，通過針對一種特定類型的細(xì)胞死亡，衰老相關(guān)的肝損傷可能是可逆的，這為數(shù)百萬因代謝壓力而加劇的肝病患者帶來了希望。
一項(xiàng)針對小鼠的研究為數(shù)百萬患有非酒精性肝病的人提供了有希望的結(jié)果。
盡管肝臟是人體最強(qiáng)健的器官之一，但它仍然容易受到壓力和衰老的損害，這可能導(dǎo)致疾病、嚴(yán)重的疤痕，甚至器官衰竭。杜克健康的研究人員可能已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種使肝臟恢復(fù)活力的方法。在他們對小鼠和人類肝臟組織的研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)衰老會(huì)引發(fā)特定肝細(xì)胞的死亡。他們使用一種研究藥物成功地逆轉(zhuǎn)了小鼠的衰老過程。
“我們的研究表明，衰老至少部分是可逆的，”資深作者、杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院佛羅倫斯·麥卡利斯特杰出醫(yī)學(xué)教授Anna Mae Diehl博士說。“你永遠(yuǎn)不會(huì)因?yàn)槟挲g太大而變得更好。我們的研究表明，衰老至少部分是可逆的。你永遠(yuǎn)不會(huì)因?yàn)樘隙兊酶谩?/div>
圖1 衰老通過誘導(dǎo)脫鐵應(yīng)激促進(jìn)代謝功能障礙相關(guān)脂肪變性肝病
圖2 衰老肝細(xì)胞基因標(biāo)記（AHGS）的鑒定和表征
這項(xiàng)發(fā)表在《Nature Aging》雜志上的研究結(jié)果，給數(shù)百萬患有某種程度肝損傷的人帶來了很大的希望。肝損傷是由于高膽固醇、肥胖、糖尿病或其他因素引起的代謝壓力而導(dǎo)致的肝臟老化。
圖1 衰老通過誘導(dǎo)脫鐵應(yīng)激促進(jìn)代謝功能障礙相關(guān)脂肪變性肝病
了解肝硬化和MASLD Diehl和他的同事們開始了解非酒精性肝病是如何發(fā)展成一種叫做肝硬化的嚴(yán)重疾病的，在這種情況下，疤痕會(huì)導(dǎo)致器官衰竭。對于被診斷為非酒精性肝病(即代謝功能障礙相關(guān)脂肪變性肝病，簡稱MASLD)的人來說，衰老是肝硬化的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。全世界有三分之一的成年人患有這種疾病。
通過研究小鼠的肝臟，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種與老年肝臟不同的基因特征。與年輕的肝臟相比，年老的器官擁有豐富的基因，這些基因被激活，導(dǎo)致肝細(xì)胞(肝臟的主要功能細(xì)胞)退化。
Diehl說:“我們發(fā)現(xiàn)，衰老會(huì)促進(jìn)肝細(xì)胞中的一種程序性細(xì)胞死亡，這種死亡叫做鐵死亡，它依賴于鐵。代謝應(yīng)激源放大了這種死亡程序，增加了肝臟損傷。”
有了衰老肝臟的遺傳特征，研究人員分析了人類肝臟組織，發(fā)現(xiàn)被診斷為肥胖和MASLD的人的肝臟攜帶著這種特征，而且他們的疾病越嚴(yán)重，信號越強(qiáng)。
重要的是，MASLD患者肝臟中的關(guān)鍵基因被高度激活，通過鐵死亡促進(jìn)細(xì)胞死亡。這給了研究人員一個(gè)明確的目標(biāo)。
“我們可以用一些東西來阻止這種情況，”Diehl說。
圖2 衰老肝細(xì)胞基因標(biāo)記（AHGS）的鑒定和表征
Ferrostatin-1的檢測和結(jié)果
再次以小鼠為研究對象，研究人員給年輕和年老的小鼠喂食導(dǎo)致它們患上MASLD的食物。然后，他們給一半的動(dòng)物服用安慰劑，另一半則服用抑制細(xì)胞死亡途徑的Ferrostatin-1藥物。
經(jīng)過治療后的分析，服用Ferrostatin-1的動(dòng)物的肝臟在生物學(xué)上看起來和年輕、健康的肝臟一樣——即使是那些一直吃誘發(fā)疾病飲食的年老動(dòng)物也是如此。
“這對我們所有人都是有希望的，”Diehl說。“這就像我們讓老小鼠吃漢堡和薯?xiàng)l，我們讓它們的肝臟像青少年吃漢堡和薯?xiàng)l一樣。”
研究小組還研究了肝臟中的鐵死亡過程如何影響其他器官的功能，這些器官通常會(huì)隨著MASLD的進(jìn)展而受損。遺傳標(biāo)記能夠區(qū)分患病和健康的心臟、腎臟和胰腺，表明受損的肝臟會(huì)放大其他組織中的鐵致凋亡壓力。
Diehl說:“總之，我們已經(jīng)表明，衰老通過產(chǎn)生鐵性應(yīng)激加劇了非酒精性肝病，通過減少這種影響，我們可以逆轉(zhuǎn)這種損害。”
參考資料
[1] Aging promotes metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease by inducing ferroptotic stress
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