自閉癥最早的生物學(xué)跡象

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-07-03 10:46:00【大中小】

摘要：自閉癥嚴(yán)重程度的差異與胚胎時(shí)期的大腦發(fā)育有關(guān)，更大的大腦類器官與更嚴(yán)重的自閉癥癥狀相關(guān)。

根據(jù)加州大學(xué)圣地亞哥分校最近進(jìn)行的一項(xiàng)研究，異常大的大腦可能是自閉癥的第一個(gè)跡象——早在懷孕的頭三個(gè)月就可以看到。

一些患有重度自閉癥的兒童在社交、語言和認(rèn)知技能方面面臨終身挑戰(zhàn)，包括無法說話。相比之下，其他人表現(xiàn)出較輕微的癥狀，可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而改善。

直到現(xiàn)在，結(jié)果的差異對(duì)科學(xué)家來說一直是個(gè)謎。加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員發(fā)表在《Molecular Autism》雜志上的一項(xiàng)新研究首次闡明了這一問題。其中一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)是:這兩種自閉癥譜系障礙亞型的生物學(xué)基礎(chǔ)是在胚胎發(fā)育的最初幾周和幾個(gè)月里形成的。

圖1 兩種ASD亞型自閉癥的嚴(yán)重程度的胚胎起源

研究人員使用的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)是從10名患有自閉癥的幼兒和6名同齡的神經(jīng)正常“對(duì)照組”的血液樣本中提取的。能夠被重新編程成任何類型的人類細(xì)胞，他們使用iPSCs來制造大腦皮質(zhì)類器官(BCOs)——胚胎發(fā)育最初幾周的大腦皮質(zhì)模型。自閉癥幼童的干細(xì)胞培養(yǎng)出的真正的“迷你大腦”比正常對(duì)照組的大腦長得大得多——大約40%，這證明了在每個(gè)孩子的胚胎發(fā)育過程中明顯發(fā)生的增長。

大腦過度生長和自閉癥嚴(yán)重程度之間的聯(lián)系

“我們發(fā)現(xiàn)，胚胎BCO越大，孩子后來的自閉癥社會(huì)癥狀就越嚴(yán)重，”加州大學(xué)圣地亞哥分校的Eric Courchesne說，他是這項(xiàng)研究的首席研究員，也是神經(jīng)科學(xué)系自閉癥卓越中心的聯(lián)合主任。“患有重度自閉癥的幼兒在胚胎發(fā)育期間BCO過度生長最多，這是最嚴(yán)重的自閉癥類型。那些有輕微自閉癥社會(huì)癥狀的人只有輕微的過度生長。”

2019年的資料照片中顯示，由Alysson Muotri博士創(chuàng)造的大腦皮質(zhì)類器官(BCOs)。加州大學(xué)圣地亞哥分校(University of California San Diego)的研究人員使用自閉癥幼兒的干細(xì)胞，并從中創(chuàng)造出BCOs。他們發(fā)現(xiàn)，患有自閉癥的幼兒的干細(xì)胞發(fā)育成更大的BCOs。根據(jù)核磁共振成像，患有自閉癥的幼兒的腦容量也更大。來源:加州大學(xué)圣地亞哥分校健康科學(xué)

Courchesne及其同事利用腦皮質(zhì)類器官(BOCs)、綜合社會(huì)腦成像、社會(huì)眼動(dòng)追蹤和社會(huì)行為測(cè)試發(fā)現(xiàn)，深度自閉癥始于胚胎發(fā)育階段。胚胎BCOs過度生長越大，幼兒期自閉癥社會(huì)癥狀越嚴(yán)重。患有重度自閉癥的幼兒，這是最嚴(yán)重的自閉癥類型，在胚胎發(fā)育期間有最極端的BCO過度生長。

值得注意的是，BCO越過度生長，深度自閉癥兒童大腦的社會(huì)區(qū)域也越過度生長，兒童對(duì)社會(huì)刺激的注意力也越低。當(dāng)與加州大學(xué)圣地亞哥分校卓越自閉癥中心研究的成百上千名幼兒的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較時(shí)，這些差異就很明顯了。更重要的是，患有嚴(yán)重自閉癥的幼兒的bco增長得太快，也太大了。

“大腦越大越好不一定是真的，”斯坦福大學(xué)干細(xì)胞研究所綜合空間干細(xì)胞軌道研究中心主任阿利森·穆特里博士同意這一觀點(diǎn)。Muotri和Courchesne合作進(jìn)行了這項(xiàng)研究，Muotri貢獻(xiàn)了他專有的BCO開發(fā)方案，他最近在《Nature Protocols》上發(fā)表了他在BCO測(cè)量方面的專業(yè)知識(shí)。

圖2 從人類iPSC培養(yǎng)BCO

對(duì)治療和進(jìn)一步研究的啟示

Courchesne說，因?yàn)橹囟茸蚤]癥和輕度自閉癥最重要的癥狀是在社會(huì)情感和交流領(lǐng)域經(jīng)歷的，但嚴(yán)重程度不同，“這兩種自閉癥亞型的胚胎起源的差異迫切需要被理解。這種理解只能來自像我們這樣的研究，這些研究揭示了他們面臨社會(huì)挑戰(zhàn)的潛在神經(jīng)生物學(xué)原因，以及挑戰(zhàn)何時(shí)開始。”

巴西圣保羅聯(lián)邦大學(xué)藥理學(xué)教授Mirian A.F. Hayashi博士和她的博士生João Nani確定了BCO過度生長的一個(gè)潛在原因。他們發(fā)現(xiàn)，在自閉癥患者的BCOs中，調(diào)節(jié)胚胎大腦生長的蛋白質(zhì)/酶NDEL1減少了。表達(dá)越低，BCOs越大。

Muotri說:“確定NDEL1不能正常工作是一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)。”

Courchesne、Muotri和Hayashi現(xiàn)在希望找出自閉癥患者大腦過度生長的其他分子原因——這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致治療方法的發(fā)展，從而緩解自閉癥患者的社交和智力功能。

參考資料

[1] Embryonic origin of two ASD subtypes of social symptom severity: the larger the brain cortical organoid size, the more severe the social symptoms