《Science》發現乳腺癌與大腦的“高速通路”——神經元
摘要：乳腺癌通過神經通路繞過血腦屏障實現腦膜轉移。
乳腺癌利用神經信號通路繞過血腦屏障，從骨轉移到腦膜。
診斷為輕腦膜轉移的乳腺癌患者的平均生存期不到6個月。
盡管近來在腦實質轉移瘤的治療上取得了進展，但腦輕腦膜疾病的預后仍然很差。
開發針對輕腦膜疾病的有效靶向治療的一個主要障礙是對調節轉移性侵入和在輕腦膜微環境中存活的分子機制的了解有限，該微環境在解剖學和免疫學上是孤立的，而且營養貧乏。
圖1 乳腺癌利用神經信號通路進行骨轉移
研究表明，乳腺癌細胞可以突破脈絡膜叢的血腦脊液屏障，進入腦膜。然而，許多患有輕腦膜疾病的患者沒有脈絡膜叢受累的證據。
與營養豐富的骨髓環境相比，營養貧乏的薄腦膜環境對生存構成了嚴峻的挑戰。腫瘤在這種環境下適應細胞應激的機制尚不完全清楚。此外，盡管免疫細胞在輕腦膜中相對較少，但巨噬細胞的存在是顯著的。巨噬細胞在許多組織中發揮促腫瘤作用，但很少有研究探討乳腺癌細胞如何利用薄腦膜巨噬細胞來提高其存活率。
在《Science》雜志上發表的一項研究中，杜克大學的Dorothy A . Sipkins的研究小組發現，乳腺癌細胞可以繞過血腦屏障，沿著富含層粘蛋白的輸送靜脈的外表面從椎骨或顱骨的骨髓遷移到腦膜。這一過程依賴于乳腺癌細胞上的整合素α6與血管基底膜層粘連蛋白的結合。
研究人員通過慢病毒轉導，用td番茄熒光素酶和過表達的整合素α6標記乳腺癌細胞系。利用這些標記的和過表達的細胞系追蹤腫瘤細胞在小鼠體內的遷移和生長，并研究整合素α6在瘦腦膜轉移中的作用。利用SCID、C57BL/6和MacGreen小鼠，研究小組向心內注射乳腺癌細胞，建立骨和輕腦膜轉移模型。成功的模型顯示腫瘤細胞在腦膜內浸潤和生長。隨后，研究人員利用CRISPR-Cas9技術敲除整合素α6基因，并通過流式細胞術和Western blot證實敲除，觀察到腫瘤細胞在瘦腦膜中的遷移和生長明顯減少，強調了整合素α6在腫瘤細胞侵襲中的關鍵作用。
圖2 乳腺癌細胞轉移和在腦脊膜的促生交互
采用顱骨減薄技術，結合免疫組織化學、流式細胞術和RT-qPCR的高分辨率成像顯示，乳腺癌細胞沿著信使靜脈的外表面遷移，進入腦膜。一旦進入腦膜，大多數乳腺癌細胞與巨噬細胞共定位，巨噬細胞被誘導分泌膠質源性神經營養因子(GDNF)。GDNF在健康成人的大腦和腦膜中表達極低，但在腦損傷期間可由膠質細胞和巨噬細胞分泌。
研究人員使用CSF1R特異性GDNF敲除小鼠，用CSF1R抑制劑PLX5622處理，并使用中和抗體進行體內和體外GDNF阻斷實驗。阻斷GDNF信號通路，特異性敲除巨噬細胞中的GDNF，或敲除乳腺癌細胞中GDNF受體NCAM，可顯著抑制乳腺癌輕腦膜的生長，突出GDNF在腫瘤細胞存活中的重要作用。
本研究發現，乳腺癌細胞可通過整合素α6與層粘連蛋白的結合，從骨髓沿輸送靜脈外表面向輕腦膜遷移。一旦進入腦膜，腫瘤細胞通過誘導腦膜巨噬細胞分泌GDNF來提高其存活率。這些發現為整合素α6和GDNF信號軸提供了新的治療靶點，具有重要的臨床意義。
參考資料
[1] Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis
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