《Science》發(fā)現(xiàn)乳腺癌與大腦的“高速通路”——神經(jīng)元

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-08-02 11:28:00【大中小】

摘要：乳腺癌通過神經(jīng)通路繞過血腦屏障實(shí)現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移。

乳腺癌利用神經(jīng)信號(hào)通路繞過血腦屏障，從骨轉(zhuǎn)移到腦膜。

診斷為輕腦膜轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的平均生存期不到6個(gè)月。

盡管近來在腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤的治療上取得了進(jìn)展，但腦輕腦膜疾病的預(yù)后仍然很差。

開發(fā)針對(duì)輕腦膜疾病的有效靶向治療的一個(gè)主要障礙是對(duì)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移性侵入和在輕腦膜微環(huán)境中存活的分子機(jī)制的了解有限，該微環(huán)境在解剖學(xué)和免疫學(xué)上是孤立的，而且營(yíng)養(yǎng)貧乏。

圖1 乳腺癌利用神經(jīng)信號(hào)通路進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移

研究表明，乳腺癌細(xì)胞可以突破脈絡(luò)膜叢的血腦脊液屏障，進(jìn)入腦膜。然而，許多患有輕腦膜疾病的患者沒有脈絡(luò)膜叢受累的證據(jù)。

與營(yíng)養(yǎng)豐富的骨髓環(huán)境相比，營(yíng)養(yǎng)貧乏的薄腦膜環(huán)境對(duì)生存構(gòu)成了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。腫瘤在這種環(huán)境下適應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激的機(jī)制尚不完全清楚。此外，盡管免疫細(xì)胞在輕腦膜中相對(duì)較少，但巨噬細(xì)胞的存在是顯著的。巨噬細(xì)胞在許多組織中發(fā)揮促腫瘤作用，但很少有研究探討乳腺癌細(xì)胞如何利用薄腦膜巨噬細(xì)胞來提高其存活率。

在《Science》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，杜克大學(xué)的Dorothy A . Sipkins的研究小組發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞可以繞過血腦屏障，沿著富含層粘蛋白的輸送靜脈的外表面從椎骨或顱骨的骨髓遷移到腦膜。這一過程依賴于乳腺癌細(xì)胞上的整合素α6與血管基底膜層粘連蛋白的結(jié)合。

研究人員通過慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)，用td番茄熒光素酶和過表達(dá)的整合素α6標(biāo)記乳腺癌細(xì)胞系。利用這些標(biāo)記的和過表達(dá)的細(xì)胞系追蹤腫瘤細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的遷移和生長(zhǎng)，并研究整合素α6在瘦腦膜轉(zhuǎn)移中的作用。利用SCID、C57BL/6和MacGreen小鼠，研究小組向心內(nèi)注射乳腺癌細(xì)胞，建立骨和輕腦膜轉(zhuǎn)移模型。成功的模型顯示腫瘤細(xì)胞在腦膜內(nèi)浸潤(rùn)和生長(zhǎng)。隨后，研究人員利用CRISPR-Cas9技術(shù)敲除整合素α6基因，并通過流式細(xì)胞術(shù)和Western blot證實(shí)敲除，觀察到腫瘤細(xì)胞在瘦腦膜中的遷移和生長(zhǎng)明顯減少，強(qiáng)調(diào)了整合素α6在腫瘤細(xì)胞侵襲中的關(guān)鍵作用。

圖2 乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和在腦脊膜的促生交互

采用顱骨減薄技術(shù)，結(jié)合免疫組織化學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)和RT-qPCR的高分辨率成像顯示，乳腺癌細(xì)胞沿著信使靜脈的外表面遷移，進(jìn)入腦膜。一旦進(jìn)入腦膜，大多數(shù)乳腺癌細(xì)胞與巨噬細(xì)胞共定位，巨噬細(xì)胞被誘導(dǎo)分泌膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)。GDNF在健康成人的大腦和腦膜中表達(dá)極低，但在腦損傷期間可由膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌。

研究人員使用CSF1R特異性GDNF敲除小鼠，用CSF1R抑制劑PLX5622處理，并使用中和抗體進(jìn)行體內(nèi)和體外GDNF阻斷實(shí)驗(yàn)。阻斷GDNF信號(hào)通路，特異性敲除巨噬細(xì)胞中的GDNF，或敲除乳腺癌細(xì)胞中GDNF受體NCAM，可顯著抑制乳腺癌輕腦膜的生長(zhǎng)，突出GDNF在腫瘤細(xì)胞存活中的重要作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞可通過整合素α6與層粘連蛋白的結(jié)合，從骨髓沿輸送靜脈外表面向輕腦膜遷移。一旦進(jìn)入腦膜，腫瘤細(xì)胞通過誘導(dǎo)腦膜巨噬細(xì)胞分泌GDNF來提高其存活率。這些發(fā)現(xiàn)為整合素α6和GDNF信號(hào)軸提供了新的治療靶點(diǎn)，具有重要的臨床意義。

參考資料

[1] Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis